[發(fā)明專利]一種整合多種神經(jīng)發(fā)育性疾病篩選候選基因的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010288066.0
• 申請日: 2020-04-13
• 公開（公告）號: CN111540407B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李津臣;李闊闊;趙貴虎;李濱
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院
• 主分類號: G16B30/00
• 分類號: G16B30/00;G16B40/00;G16H50/20;G16H50/70
• 代理公司: 北京知果之信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11541
• 代理人: 崔金

本發(fā)明適用于神經(jīng)疾病技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種整合多種神經(jīng)發(fā)育性疾病基因不同類別變異數(shù)據(jù)篩選候選基因的方法，基于最大似然估計(jì)的方法評估的某種疾病或某一類疾病的候選基因數(shù)目，基于貝葉斯模型方法同時結(jié)合期望基因變異率，病例變異負(fù)荷等數(shù)據(jù)鑒定神經(jīng)疾病候選基因，具有整合多種神經(jīng)發(fā)育疾病多種類別變異數(shù)據(jù)的新思路，克服單種疾病和單種變異統(tǒng)計(jì)效應(yīng)不足的問題，為鑒定新的候選基因、增強(qiáng)基因可信度提供了新方法。通過已知基因來驗(yàn)證本方法的可靠程度，可以根據(jù)疾病隊(duì)列變異譜的分布情況尋找新的候選基因，同時該方法可以擴(kuò)展到其他重大遺傳疾病中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于神經(jīng)疾病領(lǐng)域，尤其涉及一種整合多種神經(jīng)發(fā)育性疾病篩選候選基因的方法。

背景技術(shù)

神經(jīng)發(fā)育疾病由于其高的發(fā)病率和致殘率，給個人和社會帶來了很大的痛苦和負(fù)擔(dān)。這類疾病種類繁多同時又表現(xiàn)出高度的臨床異質(zhì)性，給疾病的診斷和后續(xù)針對性的治療帶來了很大的困擾。目前對于疾病的診斷主要是根據(jù)病人或家屬描述的表型和醫(yī)生觀察到的行為來判斷。這些臨床表型信息基本上都是根據(jù)以往專家總結(jié)的結(jié)果，并沒有統(tǒng)一的生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行判斷。

神經(jīng)發(fā)育疾病高的遺傳度為研究疾病之間的相關(guān)性以及理解疾病的致病機(jī)制提供了很好的機(jī)會。以往的研究發(fā)現(xiàn)，在不同的神經(jīng)發(fā)育疾病有很高的遺傳相似度，并試圖通過全基因組關(guān)聯(lián)方法尋找可能的候選基因。但是這種方法找的候選基因數(shù)目非常少，緊能夠解釋很少的致病原因。由于不同種類神經(jīng)疾病之間在臨床表型和遺傳機(jī)制上有很高概率的重疊，因此可以整合多種神經(jīng)類疾病尋找可能的疾病候選基因。目前多個研究機(jī)構(gòu)通過全外顯子組或者全基因組測序方法檢測新發(fā)變異(即只在患者中出現(xiàn)而在父母基因組中沒有檢測到的變異)并且能夠找到許多候選基因。這種新發(fā)變異的很強(qiáng)功能破壞性，能夠顯著導(dǎo)致個體表型的改變。

以往有方法通過整合不同的疾病變異數(shù)據(jù)尋找候選基因。但是這些方法目前有比較多的局限性，存在如下缺陷：

(1)只考慮變異位點(diǎn)是否在已知可能候選基因上，這種方式雖然能夠可能進(jìn)行表型診斷，但是不能發(fā)現(xiàn)新的候選基因。

(2)對于一個基因上出現(xiàn)多個可能有害變異，也不一定是候選基因。還需要考慮單個基因的變異率，所檢測的病人數(shù)目，以及期望候選基因數(shù)目等參數(shù)。

(3)以往的方法只考慮DNA水平變異和疾病的關(guān)系，并沒有考慮組織特異性表達(dá)水平數(shù)據(jù)，蛋白水平等信息。所得到的證明可信度需要進(jìn)一步分析。

(4)沒有真正考慮整合分析，以往方法只是單獨(dú)疾病分析并做多個疾病候選比較，來研究不同疾病之間的遺傳相關(guān)性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種整合多種神經(jīng)發(fā)育性疾病篩選候選基因的方法，旨在整合多種神經(jīng)發(fā)育疾病新思路鑒定新的候選基因和增強(qiáng)基因可信度。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種整合多種神經(jīng)發(fā)育性疾病篩選候選基因的方法，包括以下步驟：

S1、通過最大似然估計(jì)法評估候選基因，得到每種疾病可能的候選基因數(shù)目；

S2、同時將疾病變異負(fù)荷，變異率，評估候選基因數(shù)目參數(shù)考慮在內(nèi)，根據(jù)每個基因上所攜帶的功能缺失變異和有害錯義變異以及所檢測的患者數(shù)目等，進(jìn)行綜合評估得到單個基因水平的貝葉斯因子和根據(jù)該貝葉斯因子判定候選基因假陽性的概率值；

S3、根據(jù)基因水平的數(shù)據(jù)進(jìn)一步綜合評估候選基因的可信度。

所述通過最大似然估計(jì)法評估候選基因，得到每種疾病可能的候選基因數(shù)目，具體為：

定義疾病所有功能缺失變異和有害錯義變異的數(shù)目(K)，同一個基因在不同患者中檢測到兩個及以上缺失變異和有害錯義變異的基因數(shù)目(R)和功能缺失變異和有害錯義變異對疾病有貢獻(xiàn)的比例(E)；