[發明專利]孤啡肽受體特異性拮抗劑C-24在制備治療心律失常藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010280517.6
• 申請日: 2020-04-10
• 公開（公告）號: CN111228261A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 韓毅;郭政;陳司坤;熊暢;張林忠
• 申請（專利權）人: 郭政;韓毅
• 主分類號: A61K31/438
• 分類號: A61K31/438;A61P9/06
• 代理公司: 太原晉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 14110
• 代理人: 翟沖燕

本發明屬于生物醫藥技術領域，提供了孤啡肽受體特異性拮抗劑compound?24即C?24在制備治療心律失常藥物中的應用。所述心率失常為急性心肌缺血誘導的室性心律失常。包括室性早搏、室性心動過速及心室顫動。所述心率失常藥物為靜脈注射藥物。所述孤啡肽受體特異性拮抗劑應用于降低缺血區心肌細胞膜β1受體的表達；1×10^?9 mol/L、1×10^?11mol/L藥物濃度對心率不產生影響或影響小；對血流動力學的影響小。C?24預處理能夠顯著降低大鼠急性心肌缺血早期心律失常的發生，從而確定了所述孤啡肽受體特異性拮抗劑C?24能成為一種潛在的抗心律失常藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及孤啡肽受體特異性拮抗劑compound-24即C-24在制備治療心律失常藥物中的應用。

背景技術

孤啡肽是一種十七肽的蛋白配體，其氨基酸序列如下：Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser- Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln，孤啡肽主要分布在中樞神經系統中，特別是與痛覺有關系的神經，同時在外周也有很廣泛的分布，比如說肝臟，脾臟，卵巢，胸腺，淋巴結，睪丸等，孤啡肽在中心部位可以調節疼痛，焦慮，攝食，運動，學習和記憶。在外周，它影響心血管，胃腸，泌尿生殖器和呼吸功能^【1】。孤啡肽受體是一種七次跨膜的G蛋白偶聯受體（GPCR）。與阿片類受體具有高度同源性，但是這種受體不會被低濃度的阿片配體結合或激活。孤啡肽受體激活后對阿片受體介導的效應有調節作用，除此之外它還對其他生理功能起到一定的調節作用^【2】。

急性心肌缺血后常有嚴重的心律失常出現，如室早，室速甚至室顫，缺血性心律失常的發生是導致心源性猝死的重要原因。研究表明急性心肌缺血后心律失常的過程中孤啡肽的表達明顯增多，內源性孤啡肽通過PKC途徑可以增加急性心肌缺血后心律失常的發生率^【3】。急性心肌梗死早期交感神經過度激活，內源性孤啡肽可以調節β受體外化導致缺血性心律失常的發生^【4】。因此對內源性孤啡肽的作用進行拮抗可以有效的降低急性心肌缺血后心律失常的發生率，對孤啡肽引起的急性心肌缺血后心功能及相關心肌損傷進行調節。

C-24， 2006年，Banyu的研究人員描述了一種集中的圖書館方法，旨在識別作為NOP拮抗劑而發展的新型導聯。在該文庫中鑒定出新的Dproline酰胺類，并且發現其具有有效的NOP拮抗活性。顯示出高于經典阿片樣物質受體的親和力和選擇性^【5】。研究證明C-24是純的，競爭性的和高效的非肽類孤啡肽受體選擇性拮抗劑^【6】。

參考文獻：

【1】 Mollereau C, Mouledous L. Tissue distribution of the opioid receptor-like(ORL1) receptor. Peptides. 2000 Jul;21(7):907-17. Review. PubMed PMID:10998524.

【2】Meunier J;Mouledous L;Topham CM.The nociceptin (ORL1) receptor:molecular cloning and functional architecture.[J].PEPTIDES.2000,Vol.21(NO.7)：893-900.

【3】Han Y，Guo Z，Wang LL，et al. Antagonism of endogenous nociceptin/orphanin FQ inhibits infarction-associated ventricular arrhythmias via PKC-dependent mechanism in rats［J］. Br J Pharmacol，2013，170（3）：614-623.