[發明專利]苯基-1H-吡唑類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010276739.0
• 申請日: 2020-04-10
• 公開（公告）號: CN111333629B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 顏建發
• 申請（專利權）人: 顏建發
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P35/00;A61K31/4155
• 代理公司: 北京易捷勝知識產權代理事務所(普通合伙) 11613
• 代理人: 黃駿鵬

本發明屬于醫藥技術領域，提供了一種如通式所示的苯基?1H?吡唑類衍生物及其制備方法,本發明還公開了所述苯基?1H?吡唑類衍生物能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1(PD?1/PD?L1)的相互結合，可用于制備PD?1/PD?L1抑制劑,

技術領域

本發明屬藥物技術領域，涉及一類新型苯基-1H-吡唑類衍生物，以及所述化合物的藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法及其作為PD-1/PD-L1抑制劑中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重危害人類生命健康的全球性問題。2010年WHO宣稱，到2030年全球大約1320萬人將死于癌癥，是2008年的2倍。中國的癌癥形勢十分嚴峻，每年全球因癌癥死亡的總數達九百多萬人，其中有24％左右發生在中國，并且中國腫瘤患者的生存患者和治愈患者13％左右。自上世紀70年代以來，我國癌癥死亡率一呈持續增長趨勢，70年代、90年代和21世紀初每年死于腫瘤的人數分別約為70萬、117萬和150萬，腫瘤已經成為嚴重威脅我國人民健康的頭號殺手。

腫瘤免疫治療通過激活機體自身的的免疫系統，識別并殺傷腫瘤細胞，具有治療多種類型腫瘤的潛力。通過阻斷T細胞免疫檢查點分子PD-1/PD-L1進行腫瘤治療是臨床上最為成熟的免疫檢查點策略。以PD-1免疫檢查點為靶點的藥物研發過去二十年里已經在世界范圍內取得了廣泛而深入的研究。目前針對PD-1免疫檢查點的上市單抗藥物有五種。它們分別為：巴文西亞(Avelumab)、Durvalumab，派姆單抗(Pembrolizumab)，納武單抗(Nivolumab)，阿特珠單抗(Atezolizumab)。在臨床中，小分子抑制劑相對于抗體具有一些優勢，如免疫原性副作用小，用藥效果好，可靶向胞內、胞外及膜上抗原，成本低等。因此，開發更安全、更有效的靶向免疫檢查點的小分子抑制劑是一種有吸引力的治療方法。然而，中國目前尚未有針對此靶點的小分子藥物上市。

綜上所述，開發更安全、更有效的靶向免疫檢查點的小分子抑制劑是一種有吸引力的治療方法。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了一種苯基-1H-吡唑類衍生物，以及所述化合物的藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，以及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明提供如通式(I)所示的苯基-1H-吡唑類衍生物，及其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；

所述R₁選自1-3個選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基。

所述R₂選自1-3個選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷氧基。

優選的，所述R₁選自1-3個選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷氧基。

優選的，所述R₂選自1-3個選自羥基、鹵素、硝基、氨基。

本發明通式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥優選以下化合物，但這些化合物并不意味著對本發明的任何限制：

本發明所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物在制備PD-1/PD-L1抑制劑中的應用。

本發明所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物在制備抗腫瘤藥物中的應用。