[發明專利]苯聯吡唑并環類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010276738.6
• 申請日: 2020-04-10
• 公開（公告）號: CN111320606B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 顏建發
• 申請（專利權）人: 安徽實特醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D231/12;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 上海首言專利代理事務所(普通合伙) 31360
• 代理人: 劉宏博

本發明屬于醫藥技術領域，提供了一種如通式所示的苯聯吡唑并環類衍生物及其制備方法,本發明還公開了所述苯聯吡唑并環類衍生物能夠抑制程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡配體1(PD?1/PD?L1)的相互結合，可用于制備PD?1/PD?L1抑制劑。

技術領域

本發明屬藥物技術領域，涉及一類新型苯聯吡唑并環類衍生物，以及所述化合物的藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法及其作為PD-1/PD-L1抑制劑中的應用。

背景技術

PD-L 1高表達于腫瘤細胞，當PD-L1與PD-1結合后，T細胞活化受到抑制，T細胞處于免疫耐受狀態。此時，免疫系統無法對癌細胞造成殺傷，發生腫瘤免疫逃逸。因此，針對PD-1/PD-L1通路設計靶向抑制劑，切斷信號通路，可激活T細胞，解除其免疫耐受，調動T細胞進行腫瘤殺傷，實現腫瘤治療。通過阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點和CTL-4進行腫瘤治療是目前臨床上最為成熟的免疫治療策略。以PD-1免疫檢查點為靶點的藥物研發過去二十年里已經在世界范圍內取得了廣泛而深入的研究。由于PD-L1高表達于多腫瘤細胞，使得這類抑制劑抗腫瘤范圍廣，除非小細胞肺癌、膀膚癌、黑色素瘤，在其他實體瘤如胰腺癌、間皮瘤、三陰性乳腺癌等也顯示出一定療效，尤其對于PD-1高表達的腫瘤，應答率更高。目前，針對PD-1免疫檢查點的上市單抗藥物有五種，分別為:巴文西亞(Avelumab)、(Durvalumab)，派姆單抗(Pembrolizumab)，納武單抗(Nivolumab)，阿特珠單抗(Atezolizumab)。

目前，進入臨床階段的抑制劑多為抗體藥物，仍無法完全避免免疫排斥反應、給藥不便等缺陷。此外，高昂的治療費用也加重了普通患者的負擔。靶向PD-1/PD-L 1通路的小分子抑制劑不僅可以避免單抗藥物的免疫源性，在藥物生產成本、成藥性、成品價格上相較于單抗將有更大的優勢，具有很大的研究價值。目前，本團隊查閱大量公開文獻發現尚無小分子抑制劑進入臨床，報道也極少。在臨床中，小分子抑制劑相對于抗體具有一些優勢，如免疫原性副作用少，用藥效果好，成本低。

綜上所述，開發更安全、更有效的靶向免疫檢查點的小分子抑制劑是一種有吸引力的治療方法。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了一種苯聯吡唑并環類衍生物其制備方法和應用。

為了實現上述目的，本發明提供如通式(I)所示的苯聯吡唑并環類衍生物，及其幾何異構體或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；

所述的X為C或N。

所述R₁選自1-3個選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基。

優選的，所述R₁選自1-3個選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷氧基.

本發明通式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥優選以下化合物，但這些化合物并不意味著對本發明的任何限制：

本發明所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物在制備PD-1/PD-L1抑制劑中的應用。

本發明所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的藥用組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥物領域中一些常用的賦形劑。如上所述的若干種劑型可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑。