[發明專利]一種固醇調控元件結合蛋白和酸性核質DNA結合蛋白-1抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010271412.4
• 申請日: 2020-04-07
• 公開（公告）號: CN111333672B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 李祎亮;王晨光;陳樂園;勾文峰;魏會強;方震男;侯文彬;寧洪鑫;畢常芬
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P35/00
• 代理公司: 天津合正知識產權代理有限公司 12229
• 代理人: 馬云云

本發明公開了一種式I所示的能夠抑制固醇調控元件結合蛋白(Srebp)和酸性核質DNA結合蛋白?1(And?1，WDHD1)的化合物及其制備方法和應用。RT?PCR和免疫印跡實驗表明，此類化合物可以顯著降低Srebp下游基因SCD?1的表達，抑制And?1蛋白的活性。進一步的實驗表明該類化合物對多種腫瘤細胞具有增殖抑制作用。式I化合物有望成為一類新型的抗腫瘤藥物以及腫瘤放化療增敏藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類含硼小分子化合物的制備方法和應用，具體地涉及一種新的能夠抑制固醇調控元件結合蛋白(Srebp)和酸性核質DNA結合蛋白-1(And-1，也叫做WDHD1)的小分子藥物，所述化合物的制備方法，所述化合物作為固醇調控元件結合蛋白抑制劑或者酸性核質DNA結合蛋白-1抑制劑藥物在制備抗腫瘤藥物以及腫瘤放化療增敏劑藥物中的應用。

背景技術

下面關于與本發明相關的背景介紹用于幫助對本發明的理解，但不應被認為是本發明的已有技術。所有引用的出版物都被全文參考。

脂質穩態打破和很多疾病的發生發展有關，包括二型糖尿病，病毒感染，癌癥以及其它被稱為“代謝綜合癥”的一系列疾病。脂質代謝重編程是惡性腫瘤的特征之一。對于快速增殖的腫瘤細胞來說，脂質可以為其提供能源供應，合成細胞膜的主要結構成分。在很多腫瘤當中，脂質合成被強烈上調。

SREBP轉錄因子是細胞脂質穩態的主要調控因子(Cell，2006；124，35-46)。基因SREBP-1編碼產生SREBP-1a和SREBP-1c，其主要激活脂肪酸和甘油三酯合成所需基因的轉錄，包括乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合酶(FAS)、硬酯酰輔酶A去飽和酶1(SCD-1)、脂蛋白脂肪酶(LPL)等。而基因SREBP-2編碼產生SREBP-2，其主要激活膽固醇合成和攝取所需基因的轉錄，包括HMG-CoA還原酶、HMG-CoA合酶等(Trends in Biochemical Sciences，2018；43，358-368)。

已發展的SREBP抑制劑主要有如下幾種類型。第一類是Fatostatin，以INSIG非依賴性的方式和Srebp裂解激活蛋白(SCAP)相互作用，干擾SREBP從內質網向高爾基體轉運。第二類是Betulin，通過穩定INSIGs與SCAP的結合，促進SREBP在內質網逗留，從而間接抑制SREBP活化。第三類是化合物BF-175。BF-175是一類新型的含硼有機小分子，其可能通過與MED15-KIX(Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 15-Kinaseinducible domain interacting)結構域結合從而干擾SREBP轉錄活性(CellMetab，2011；13，44-56)。盡管BF-175與其它抑制劑相比具有獨特的優勢，包括其硼原子可能參與共價結合，該化合物具有較低的毒性，以及是已發現的唯一的直接干擾SREBP轉錄激活作用的小分子，但是其依然存在一定的問題。一方面，硼酸酯的穩定性較差，對該分子的生物活性和體內藥代動力學研究造成困難。另一方面，上述化合物主要被用于抗代謝性疾病，尚沒有開發用于抗腫瘤化合物的報道。因此，開發新型高活性且理化性質穩定的Srebp抑制劑對于治療糖尿病等代謝性疾病和惡性腫瘤具有重要意義。

在研究此類化合物的作用機制時，本研究團隊發現其通過另一種關鍵途徑產生抗腫瘤作用：此類化合物直接作用于酸性核質DNA結合蛋白-1(And-1，也叫做WDHD1)，抑制DNA損傷修復。臨床研究表明，And-1免疫染色陽性與非小細胞肺癌和食管癌患者預后差有關(Clin Cancer Res.2010；16：226-39.)。多變量分析表明它是食管癌的獨立預后因素。用小干擾RNA抑制And-1表達可有效抑制肺癌和食管癌細胞的生長(Clin Cancer Res.2010；16：226-39.)。依賴于MicroRNA-494的And-1抑制減少了膽管癌細胞的上皮-間充質轉化，腫瘤生長和轉移(Digestive and Liver Disease.2019；51：397-411.)。因此，And-1可以做為潛在的抗腫瘤藥物靶標。開發小分子的And-1抑制劑具有重要意義。