[發明專利]一種手性羥基內酯酰胺類化合物及其合成方法

在審

• 申請號: 202010265344.0
• 申請日: 2020-04-07
• 公開（公告）號: CN111303086A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 劉洪鑫
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 張仁杰

本發明公開了一種結構如(1)所示的基于質子轉移策略的手性羥基酰胺類化合物的合成方法，其以結構如式(2)所示的酮酰胺類化合物與結構如式(3)所示的當歸內酯為原料，在有機溶劑A中，手性催化劑的條件下直接充分反應，反應結束后反應體系經分離純化得到所述的高立體選擇性的羥基內酯酰胺類化合物。本發明是首次利用新設計的手性鹽為催化劑，促進當歸內酯發生質子轉移后酮酰胺類化合物反應，得到高收率、高立體選擇性的羥基內酯酰胺類化合物。其有益效果主要體現在：1，操作簡單；2，能快速構建高立體選擇性的羥基內酯骨架結構分子；3，反應收率高，立體選擇性好。故本發明具有較高的基礎研究意義、工業生產價值和社會經濟效益。

技術領域

本發明涉及有機化學領域，特別是指一種手性羥基內酯酰胺類化合物及其通過質子轉移的aldol加成合成方法。

背景技術

α-羥基酰胺和β-羥基內酯及其衍生物廣泛存在于眾多天然產物和藥物分子中，是有機合成中以及藥物開發工程中的重要中間體。

β-羥基內酯是合成1,2-二醇、生物信息素以及抗抑郁藥物等的重要前體。手性β-羥基內酯是眾多天然產物(泰樂菌素、兩性霉素B、薔薇霉素)的組成核心單元，并且對于發展新的血小板集落刺激因子有重要的作用，因此，開發綠色高效的合成β-羥基內酯及其衍生物的合成策略具有重要意義。α-羥基酰胺也是諸多天然產物和藥物分子的關鍵骨架。

從現有的報道來看，構建重要的有機合成中間體與眾多藥物活性分子的核心骨架的α-羥基酰胺和β-羥基內酯主要是基于氫化還原策略實現。但是，由于對該類反應認識的局限，存在底物結構受限、產物收率很低、對映選擇性差等缺陷。并且直接將α-羥基酰胺和β-羥基內酯構建于同一分子中報道極少。在此基礎上，設計開發新的底物結構，探究合適催化體系實現α-羥基酰胺和β-羥基內酯構建于同一分子中的合成方法具有重要的的理論研究意義和實際應用價值。此外，現有的報道具有諸多局限，構建高立體選擇性的α-羥基酰胺-β-羥基內酯類化合物對于合成具有重要意義。基于此，利用合適底物和催化體系為α-羥基酰胺和β-羥基內酯骨架結構分子開發設計新的合成途徑，對于藥物分子的開發設計以及基礎方法學研究都具有重要的推動作用。

發明內容

本發明實施例所要解決的技術問題在于，提供一種手性羥基內酯酰胺類化合物。

本發明的第二個目的是提供一種操作簡單、工藝合理、低毒性、反應條件溫和、反應收率高、產品質量好、具有高立體選擇性的手性羥基內酯酰胺類化合物的合成方法。

為實現本發明的第一個發明目的，本發明的技術方案是提供一種手性羥基內酯酰胺類化合物，其結構式為：

式中，R¹選自下列之一：氫、烷基、苯基、單取代基苯基、多取代基苯基等；R²選自下列之一：烷基、苯基、單取代基苯基、多取代基苯基等。

為實現本發明的第二個發明目的是提供一種手性羥基內酯酰胺類化合物的合成方法，其技術方案是包括以下步驟：

以酮酰胺類化合物與當歸內酯為原料，在有機溶劑A中，手性鹽為催化劑，適宜溫度的條件下直接充分反應，反應完畢后經過分離純化得到所述質子轉移后aldol加成的手性羥基內酯酰胺類化合物；

所述酮酰胺類化合物的結構式為：

當歸內酯的結構式為

式中，R¹選自下列之一：氫、烷基、苯基、單取代基苯基、多取代基苯基等；R²選自下列之一：烷基、苯基、單取代基苯基、多取代基苯基等。

所用有機溶劑A選自下列一種或者任意幾種的組合：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、氯仿。優選為下列之一：四氫呋喃、乙腈。