[發明專利]一種胃癌極早期細胞標志和胃癌前病變早期細胞標志及其在診斷試劑盒中的應用

在審

• 申請號: 202010261711.X
• 申請日: 2020-04-04
• 公開（公告）號: CN111781356A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 李梢;張鵬
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574
• 代理公司: 北京金恒聯合知識產權代理事務所 11324
• 代理人: 李強

本發明人發現了一群在胃低級別異型增生階段開始出現、具有特定分子特征、且具有高度癌變風險的細胞群(命名為“胃癌極早期細胞”)，可作為極早期診斷胃癌的標志。胃癌極早期細胞的分子標志被應用到制備基于胃組織或血液樣本實現胃癌或其他消化系統腫瘤早期診斷的試劑盒中。該胃癌極早期細胞標志還可區分胃癌術后復發風險，以及腸、胰腺以及食管等消化系統器官腫瘤發生的風險。另外，本發明人還發現一群在胃癌前病變早期出現、具有特定分子特征的細胞群，可作為早期診斷胃癌前病變的標志，也被集成到試劑盒中。本發明可用于臨床上早期診斷胃癌及其他消化道腫瘤的發生，也可作為上述消化道腫瘤防治的干預靶點，應用前景良好。

技術領域

本發明涉及一種用于輔助極早期診斷胃癌及其他消化系統腫瘤中的細胞標志及其測定系統和方法，同時涉及一種用于早期診斷胃癌前病變的細胞標志及其測定系統和方法。

背景技術

胃癌是消化系統常見的惡性腫瘤，具有較高的死亡率。大多數胃癌的發生會經歷一系列癌前病變的過程，包括腸上皮化生以及異型增生等。癌前病變患者罹患胃癌的風險是非癌前病變患者的近3倍[1]。早期診斷胃癌前病變對于胃癌的預防具有重要的意義。

除胃癌前病變外，胃癌的極早期診斷對于胃癌的防治同樣具有重要意義。研究表明，胃早癌患者的5年術后生存率可達96％[2]。然而，胃早癌的診斷目前依然以影像學、內鏡、病理組織學為主，均存在一定的局限?；谟跋駥W的診斷無法精確地觀測到細胞層次的變化，容易遺漏關鍵生物特征；而基于病理組織學觀測和常規腫瘤標志物分子表達的診斷方式會受限于靈敏度和特異度。例如，經典的胃癌標志物CEACAM5，在胃癌細胞及其癌旁的其他類型細胞(如腸細胞和正常胃上皮細胞)中均表現出高表達，因此很難成為胃癌早期篩查的特異標志物。更為重要的是，由于胃炎癌轉化時程長，難以界定胃炎癌轉化的關鍵轉化點、亦即“癌變起始點”，這是胃癌極早期診斷的關鍵難點，也是限制臨床胃癌極早期診斷的關鍵瓶頸。因此，識別高精度的胃癌極早期細胞標志對于界定胃炎癌轉化的“癌變起始點”、實現胃癌臨床極早期診斷具有十分重要的意義。

與胃癌發生發展類似的是，消化系統其他器官如腸、食管以及胰腺中腫瘤的發生與炎癥的惡性轉化密切相關，也會經歷包括異型增生在內的癌前病變過程。因此，以胃癌極早期細胞標志的識別為切入點，找到消化系統腫瘤共性的早癌標志物對于提高消化系統腫瘤早期診斷率也具有十分重要的意義。

發明內容

在本發明中，本發明人發現了一群在胃低級別異型增生階段開始出現、具有特定分子特征(KLK10、SLC11A2、SULT2B1、KLK7、ECM1、LMTK3、KLK6、KIAA1199、KRT17、MMP7、TIMP1、PDZK1IP1和KRT6B)、且具有較高癌變風險的細胞群(發明人將其命名為“胃癌極早期細胞”)，可作為極早期診斷胃癌的標志。本發明人將出現該細胞群的階段定義為胃癌前病變向胃癌轉化的關鍵點、亦即“癌變起始點”。此外，本發明人還發現該胃癌極早期細胞標志可區分胃癌術后復發風險，以及評估腸、胰腺以及食管等消化系統器官癌前病變向癌癥轉化的風險。在本發明中，該胃癌極早期細胞標志的分子特征被應用到制備基于胃組織或血液樣本實現胃癌或其他消化系統腫瘤早期診斷的試劑盒中。另外，本發明人還發現了一群在胃癌前病變早期階段開始出現、具有特定分子特征(HES6)的細胞群，可作為早期診斷胃癌前病變的標志，也被集成到試劑盒中。該試劑盒有望為消化系統腫瘤患者采取相關治療措施或決策提供有效依據，臨床應用前景良好。

根據本發明的一個方面，提供了檢測標志物的表達水平的試劑在制備確定極早期胃癌的產品中應用，其中所述標志物包括從由KLK10、SLC11A2、SULT2B1、KLK7、ECM1、LMTK3、KLK6、KIAA1199、KRT17、MMP7、TIMP1、PDZK1IP1和KRT6B組成的組中選出的至少一種。