[發明專利]內皮蛋白C受體的新用途

有效

• 申請號: 202010260514.6
• 申請日: 2020-04-03
• 公開（公告）號: CN111729083B
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 劉少軍;劉世明;陳靜;方偉倫
• 申請（專利權）人: 廣州醫科大學附屬第二醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P9/00;A61K31/167;A61K38/17;A61K38/48;A61L31/08;A61L31/16
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

本發明公開了內皮蛋白C受體(EPCR)作為靶點在制備治療利莫司類及紫杉醇等藥物誘導的內皮細胞損傷的藥物中的應用；以及本發明以病毒為載體過表達EPCR或者使用APC(活化的蛋白C)、多肽TR47、化合物Parmodulin 2等激活EPCR的方法，可有效地發揮保護性干預利莫司類及紫杉醇等藥物誘導的內皮細胞損傷，但是不影響平滑肌細胞。

技術領域

本發明涉及治療細胞損傷的藥物，尤其是內皮蛋白C受體作為靶點在制備對抗利莫司類及紫杉醇等藥物誘導的內皮細胞損傷中的應用。

背景技術

利莫司類及紫杉醇是目前心臟冠狀動脈支架上應用最廣泛的洗脫(涂層)藥物，其中尤以雷帕霉素、依維莫司、佐他莫司、紫杉醇最為常見。冠狀動脈支架植入術通過植入心臟支架達到重構血管、進而改善心肌缺血的目的，已經成為冠心病最重要的治療手段。涂層藥物可有效抑制人血管平滑肌的增殖從而預防再狹窄的發生。但隨著臨床應用和相關研究不斷深入，發現藥物洗脫支架可能導致支架內血栓，尤其是晚期血栓等并發癥。支架內血栓是支架植入術后最嚴重的并發癥之一，可導致心梗甚至猝死的嚴重后果。

以前的大量研究認為，涂層藥物利莫司類及紫杉醇誘導內皮細胞損傷、導致內皮化延遲，進而引起血管內皮功能障礙、自我修復能力受損是支架內晚期血栓形成的主要原因。

目前臨床上并沒有有效的保護性干預利莫司類及紫杉醇誘導內皮細胞損傷的手段。目前臨床上對于支架內血栓，除了全身抗凝預防外，尚無特異的防治方法。但是抗凝治療并不能提高內皮功能，不能從根本上解決這個問題。而且全身抗凝用藥有不良反應(如消化道出血)、依從性差(時間長)和停藥后再血栓的風險。因此，尋找保護性干預利莫司類及紫杉醇誘導內皮細胞損傷的方法，促進再內皮化、進而有效防治支架內血栓，是目前心臟涂層支架亟待解決的問題。也是目前國內外新型支架研發的熱點。

尋找有效抑制血管平滑肌而不影響、甚至促進內皮細胞的新涂層藥物是研究的前沿方向。從探索策略上又大致分為兩類。一是尋找新的化合物作為涂層藥物。比如一系列雷帕霉素的衍生物、他汀類、三氧化二砷等新涂層藥物的應用。希望既不減弱涂層藥物抑制平滑肌的增殖效應，又能夠保護性干預冠脈內皮細胞的損傷作用。但是實際效果并不如預期：不是抑制平滑肌的效果不如利莫司類，就是損傷內皮細胞作用更明顯。二是在原有的利莫司類(抑制平滑肌)的基礎上聯合應用促進內皮細胞的藥物。這是一種相對可行的、現實的策略，但是目前效果也并不理想。現有報道的一些聯合使用的涂層藥物并不是從細胞特異性分子靶點這個角度出發，因此存在很大的盲目性。即從機制上并不是只針對內皮細胞、而不針對平滑肌細胞發揮作用。比如雷帕霉素+VEGF(血管內皮生長因子)組合。VEGF雖然能夠大幅提高內皮細胞功能，但是VEGF也促進平滑肌細胞的增殖遷移、削弱雷帕霉素的作用。

發明內容

基于上述問題，本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種增加EPCR表達或者激活EPCR作為特異性促進內皮細胞功能、而不影響心臟涂層藥物利莫司類及紫杉醇抑制平滑肌細胞效果的方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案包括如下幾個方面：

在第一個方面，本發明提供了內皮蛋白C受體(EPCR)作為靶點在制備治療內皮細胞損傷的藥物中的應用。

優選地，所述內皮細胞損傷由藥物誘導，誘導內皮細胞損傷的藥物為利莫司類或/和紫杉醇。

在另一個方面，本發明提供了過表達EPCR的試劑或EPCR的激活劑在制備治療內皮細胞損傷的藥物中的應用。

優選地，所述內皮細胞損傷由藥物誘導，誘導內皮細胞損傷的藥物為利莫司類或/和紫杉醇。

優選地，所述過表達EPCR的試劑為腺病毒載體。由此，過表達EPCR保護性干預利莫司類及紫杉醇等藥物誘導的內皮細胞損傷，且不影響平滑肌細胞。