[發明專利]一類苯并咪唑類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010260337.1
• 申請日: 2020-04-03
• 公開（公告）號: CN111548345B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 羅海彬;郭磊;吳德燕;高玉祺;楊允聰;于艷發;張思睿;黃菊
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D405/14;C07D405/12;C07D417/14;C07D471/04;C07D401/06;C07D401/10;A61K31/4184;A61K31/4439;A61K31/427;A61K31/437;A61K31/4725;A61K31/4709
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發明公開了一類苯并咪唑類化合物及其制備方法和應用。所述化合物具有式(I)所示的結構；其中X和Y各自獨立地為C或N，R¹、R²、R³、R⁴、A和B為不同的取代基；所述化合物的結構新穎，對于磷酸二酯酶10型均表現出優異的抑制作用，且可選擇性地抑制磷酸二酯酶10型，而對其他的亞型磷酸二酯酶沒有或具有極其微弱的抑制作用，即本發明所述化合物可以作為磷酸二酯酶10型抑制劑進行使用，制備成為藥物，治療和/或預防由磷酸二酯酶10型引發的相關疾病，例如肺動脈高壓、肺纖維化、精神分裂癥等疾病；同時，本發明所述也苯并咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為熒光探針進行使用，例如在細胞成像、組織成像、活體成像等方面的應用。

技術領域

本發明涉及磷酸二酯酶10型(PDE10)抑制劑技術領域，更具體地，涉及一類具有PDE10抑制活性的新型苯并咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及其在PDE10的相關疾病(例如，肺動脈高壓，精神分裂癥)和熒光探針方面的應用。

背景技術

環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)是細胞內參與調節物質代謝和生物學功能的重要物質，是生命信息傳遞的“第二信使”。第二信使在細胞內普遍存在且廣泛地參與調節細胞內的各種功能，如細胞增殖、分化、遷移和凋亡等。磷酸二酯酶(PDEs)具有水解cAMP和cGMP的功能，通過降解細胞內的cAMP或cGMP，調節其在細胞內的含量和存在時間，從而維持其在細胞內的平衡。這決定了PDE存在的廣泛性和功能的重要性。

PDE10主要分布于大腦紋狀體的中型多棘神經元(MSNs)，可以降解多巴胺信號傳導所觸發的細胞內第二信使，是治療精神分裂癥和亨廷頓癥等疾病的潛在靶點，目前已有多個藥物正處于臨床II期研究。然而PDE10在大多數外周組織缺乏，主要分布在睪丸、附睪和腸神經節。但是近年來，PDE10被發現在PAH患者標本中含量升高，表明其在一定程度上參與了肺動脈高壓的發病過程。與此同時，近期已有文章報道PDE10對PAH的具體療效。肺動脈高壓(PAH)是一類常見的惡性心血管疾病，病理狀態下表現為肺動脈壓力過高，臨床癥狀包括呼吸困難、乏力、暈厥、心絞痛、咯血等。PAH病因復雜，左心疾病、缺氧、肺部疾病、慢性血栓栓塞均有可能導致發病，并且該病多發于結締組織病者、待發性肺動脈高壓家族史者。PAH由于早期臨床癥狀不典型，預后差、病死率高等原因，被認為是心血管疾病中的癌癥。目前病理學研究認為主要有三條細胞信號通路涉及了PAH的形成和發展，分別為NO/sGC/cGMP信號通路，PGI2/cAMP信號通路和ET-1信號通路。

精神分裂癥(SCZ)是一組病因未明的重性精神病，臨床上表現為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動的不協調。精神分裂癥發病機制未知，且有10％-30％的精神分裂癥患者治療無效。而近年來越來越多的證據表明磷酸二酯酶(PDE)在精神疾病中扮演重要角色。精神分裂癥與細胞內環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)水平過低有密切的聯系，所以抑制cAMP和cGMP的水解使之達到正常水平可能達到治療精神分裂的效果。

熒光探針是在紫外-可見-近紅外有特征熒光，并且其熒光性質(激發和發射波長、強度、壽命、偏振等)可隨環境的性質，如極性、折射率、粘度等改變而靈敏的改變的一類分子。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，為了克服現有技術中苯并咪唑類化合物的應用不足，提供一類能用于治療磷酸二酯酶10(PDE10)相關疾病以及具有熒光探針作用的苯并咪唑類化合物。

本發明的另一個目的是提供一類苯并咪唑類化合物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供一類苯并咪唑類化合物制備治療PDE10相關疾病的藥物的應用。

本發明的還一目的在于提供一類苯并咪唑類化合物作為熒光探針的應用。

本發明的上述目的是通過以下方案予以實現的：