[發(fā)明專利]一種由三氯乙酮鎓鹽衍生物制備依度沙班的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010248573.1
• 申請日: 2020-03-31
• 公開（公告）號: CN111393456B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 呂關(guān)鋒;肖江;郭榮耀
• 申請（專利權(quán)）人: 內(nèi)蒙古京東藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C07D213/75;C07C309/04;C07C303/32
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了用2，2，2?三氯?1?(4，5，6，7?四氫?5?甲基噻唑并[5，4?c]吡啶鎓?1?基)乙酮氯化物制備依度沙班的方法。其中包括：2，2，2?三氯?1?(4，5，6，7?四氫?5?甲基噻唑并[5，4?c]吡啶鎓?1?基)乙酮氯化物，即109C5?11的制備方法；N¹?[(1S，2R，4S)?2?氨基?4?[(二甲氨基)羰基]環(huán)己基]?N²?(5?氯?2?吡啶基)乙二酰胺雙甲磺酸鹽，即109T2?31的制備方法；用109C5?11作為酰化試劑與109T2?31制備了依度沙班。新方法避免了現(xiàn)有工藝需使用昂貴的縮合劑EDCI·HCl以及活化劑HOBt的缺點。本發(fā)明的新方法有利于更經(jīng)濟、更高效地實現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模來生產(chǎn)對甲苯磺酸依度沙班水合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，尤其涉及對甲苯磺酸依度沙班水合物及其關(guān)鍵中間體制備新方法。本發(fā)明涉及到的部分中間體以及對甲苯磺酸依度沙班水合物結(jié)構(gòu)如下：

背景技術(shù)

第一三共(Daiichi Sankyo)株式會社研發(fā)的對甲苯磺酸依度沙班水合物于2011年4月 22日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)(PMDA)批準上市；2015年1月8日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市；2015年6月19日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準上市。由第一三共株式會社在日本上市銷售，商品名為它是一種直接抗凝血Xa因子抑制劑。用于治療全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞癥。

目前制備Edoxaban tosylate hydrate主要路線如下：

109TM-11路線一(US2005119486A1)：

該路線中用手性胺化合物109B9-01與草酰胺衍生物的鋰鹽109A3-10在縮合劑作用下生成酰胺；在酸性條件下脫去Boc-保護基；再與2-噻唑甲酸衍生物鋰鹽109C6-10在縮合劑條件下成酰胺，制備得到依度沙班。

109TM-11路線二(US2005119486A1)：

該路線中用手性疊氮化合物109B8-01為起始原料，先脫去Boc保護，與2-噻唑甲酸衍生物鋰鹽109C6-10在縮合劑條件下成酰胺，再將疊氮基還原成氨基，與草酰胺衍生物的鋰鹽109A3-10在縮合劑作用下生成酰胺，制備得到依度沙班。

109TM-11路線三(US2009105491A1)：

該路線與109TM-11路線一類似，只是選用了三類關(guān)鍵中間體109B9-11、109A1-10、109C6-20不同的衍生物形式為反應(yīng)物。

其中，

關(guān)鍵中間體109C6-20路線一(US2005119486A1)：

該路線以4-氨基吡啶為起始原料與Boc-酸酐反應(yīng)得到109H1-00；在深冷條件下用正丁基鋰與單質(zhì)硫的組合制備得到化合物109H2-00；與甲酸關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物109H3-00；再與碘甲烷反應(yīng)得到化合物109H4-10；經(jīng)硼氫化鈉還原得到109C4-00；再次在深冷條件下，用正丁基鋰與二氧化碳氣體制備得到109C6-10；用鹽酸中和并成鹽得到化合物109C6-20。該路線兩次用到深冷條件并且用到昂貴且極容易著火的正丁基鋰；需用到易燃易爆的單質(zhì)硫；需用二氧化碳氣體作為羧基化來源；需用到沸點極低且昂貴的碘甲烷作為N-烷基化試劑。從生產(chǎn)安全的角度講存在的隱患較多，不利于控制成本，不適合于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。

109C6-20路線二(US2005119486A1)：