[發明專利]一種溶于1,2-二氯乙烷的溴代沙坦聯苯制備方法

在審

• 申請號: 202010223856.0
• 申請日: 2020-03-26
• 公開（公告）號: CN111333539A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 張俊勇;徐昊;潘偉;謝景力
• 申請（專利權）人: 嘉興學院
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/50
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 符繼超

本發明公開了一種溶于1,2?二氯乙烷的溴代沙坦聯苯制備方法，屬于醫藥化工技術領域。具體公開了一種使用流動光化學方法制備含取代基的溴代沙坦聯苯的方法，該方法以甲基聯苯為原料，以1,2?二氯乙烷為溶劑，使用溴代試劑、二溴海因、N?溴代琥珀酰亞胺或溴化鈉、溴酸鈉的組合物為溴代試劑，待原料、溴代試劑分別與溶劑混合后，經注射管流入管道，經混合器混合后中進入到恒溫水浴反應器中，通過光照進行反應。由本發明合成的2?氰基?4’?溴甲基聯苯的純度好、收率高，反應體系簡單、毒害性低、原子轉化率高，適合于生物醫藥領域的工業應用，可以適用于自動化連續式生產工藝，符合綠色化工、高效經濟的發展理念。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種溶于1,2-二氯乙烷的溴代沙坦聯苯制備方法。

背景技術

沙坦類藥物是抗高血壓的一線治療用藥，具有全新的降壓機理，降壓平穩、療效好、作用時間長、患者耐受性好。血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)類抗高血壓藥物(“沙坦類”藥物)問世20多年來，因其降壓作用明顯，耐受性好，尤其臨床試驗數據表明其具有對心血管疾病的獨特療效和保護作用，已成為臨床最普遍的抗高血壓藥物之一。該藥長期應用后所引發的干咳、停藥反跳及體位性低血壓、血鉀和血肌酐升高等不良反應發生率低，已被WHO多個治療指南推薦為伴有心血管疾病和蛋白尿的高血壓患者的一線降壓藥。“沙坦類”藥物在臨床上除了用于高血壓病的治療外，在心力衰竭、心肌梗死、腎病、糖尿病及其他心腦血管疾病的防治周也有廣泛的應用前景。

目前，沙坦類原料藥合成路線中最重要的中間體就是2-氰基-4’-溴甲基聯苯，其作為大部分沙坦類藥物的核心結構。關于其合成路線已有大量文獻進行了報道。

專利CN 102746193A制備2-氰基-4’-溴甲基聯苯是以2,2’-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二異丁腈、2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、過氧化二苯甲酰、過氧化二叔丁基為自由基引發劑，溴酸鈉為氧化劑，二氯甲烷等鹵代烷烴做溶劑，讓2-氰基-4’-甲基聯苯與溴發生芐基溴化反應，根據該方法，可以將溴化過程中作為副反應產生的溴化氫通過氧化劑的作用轉變為溴，從而避免溴化氫對反應的抑制和由溴導致的變色等問題。但上述溴化反應需要用到偶氮類自由基引發劑，這些引發劑在反應結束后全部殘留在廢液當中，使得廢液的后處理極為困難。

以專利CN 109776355A一種沙坦類降壓藥重要中間體2-氰基-4’-溴甲基聯苯的制備方法為代表的一類2-氰基-4’-溴甲基聯苯的制備方法是以2-氰基-4’-甲基聯苯為原料，以溴素為溴源，雙氧水作為氧化劑，在自由基引發劑的作用下，在有機溶劑中混合均勻，然后將混合物加入水中密封，在光照條件下反應，從而避免偶氮類化合物的使用，環境友好。但是，上述制備方法利用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺等作為自由基引發劑，過高的原料成本不利于工業推廣，特別是水封的使用增大了反應后廢水處理的壓力，不適于實際生產應用。

特別的，上述方法的制備周期長，投料比例大，無法適用于實際工業生產中連續化、半連續化自動生產線的技術變革趨勢。而且，現有的釜式反應存在著反應物分布不均勻，潛在的局部過熱風險較大，以及裝料、卸料耗時的問題。

因此，開發一種原子轉化率高且安全風險性低、可以適用于自動化連續式生產線的2-氰基-4’-溴甲基聯苯制備方法成為了本領域技術人員亟需解決的問題。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的是針對現有技術中存在的問題，提供一種原子轉化率高且安全風險性低、可以適用于自動化連續式生產線的2-氰基-4’-溴甲基聯苯制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種溶于1,2-二氯乙烷的溴代沙坦聯苯制備方法，以2-氰基-4’-甲基聯苯為原料，以溴素、二溴海因、N-溴代琥珀酰亞胺或溴化鈉、溴酸鈉的組合物為溴代試劑，以1,2-二氯乙烷為溶劑，使用流動光化學方法恒溫反應生成2-氰基-4’-溴甲基聯苯。