[發明專利]制備RET抑制劑普拉塞替尼的方法、以及普拉塞替尼的中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 202010220541.0
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111362923A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 魏威;周慧明
• 申請（專利權）人: 魏威
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D405/14;C07D403/12
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 肖陽

1.一種制備式I所示化合物普拉塞替尼的方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物與式2所示化合物接觸，以便獲得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物與鹽酸接觸，以便獲得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物與CHBr₃、KOH以及MeOH接觸，以便獲得式5所示化合物；

(4)使式5所示化合物與式6所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物，

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步驟(1)中，包括如下步驟：N₂保護下，將化合物1、化合物2和K₂CO₃加入甲苯和H₂O中，混勻，加入Pd(PPh₃)₄，攪拌升溫回流反應，反應完后，進行分離、萃取、洗滌、干燥的后處理，經濃縮后所得的油狀物經柱層析純化，得式3所示化合物；

所述在步驟(2)中，包括如下步驟：室溫下，將化合物3置于二氧六環中，加入鹽酸溶液，保持室溫攪拌反應，反應畢，將反應液濃縮，得式4所示化合物；

所述在步驟(3)中，包括如下步驟：將化合物4加入CHBr₃中，0℃下緩慢滴加KOH的MeOH溶液，0℃下攪拌反應，升至室溫，加入H₂O再攪拌反應2h，將反應液用6M HCl溶液調節pH＝7后出現白色沉淀，過濾、烘干后得到式5所示化合物；

所述在步驟(4)中，包括如下步驟：室溫下，將式5所示化合物、式6所示化合物加入DMF中攪拌均勻，加入HATU和DIPEA，保持室溫攪拌反應，HPLC檢測反應畢，加入H₂O和EA萃取，將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌、硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，所得油狀物經柱層析純化得式I所示化合物普拉塞替尼。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步驟(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、與Pd(PPh₃)₄的摩爾比為1：(1.0～1:5)：(2.0～4.0)：(0.01～0.02)，優選式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、與Pd(PPh₃)₄的摩爾比為1:1:2.5:0.012；

任選地，所述在步驟(1)中，于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、與Pd(PPh₃)₄接觸并攪拌反應2小時～2.5小時；優選于120℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、與Pd(PPh₃)₄接觸反應2小時；

任選地，所述在步驟(1)中，所述柱層析采用體積比為(5～20):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，優選柱層析采用體積比為10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步驟(2)中，式3所示化合物與所述鹽酸反應的摩爾比為1:(20～35)，優選式3所示化合物與所述鹽酸反應的摩爾比為1:25；

任選地，所述在步驟(2)中，于室溫下，使式3所示化合物與所述鹽酸溶液攪拌反應9～12h，優選于室溫下，使式3所示化合物與所述鹽酸接觸反應10小時。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步驟(3)中，式4所示化合物與所述KOH的摩爾比為1:(2.5～4)，優選式4所示化合物與所述KOH的摩爾比為1:3；

任選地，所述在步驟(3)中，式4所示化合物與CHBr₃、KOH、MeOH在0℃下攪拌反應的時間為9～12小時，優選在0℃下攪拌反應的時間為10小時。