[發(fā)明專利]一類含二硫烷基雜環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物或其立體異構(gòu)體、或其鹽或其溶劑化物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010220141.X
• 申請(qǐng)日: 2020-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN111285860B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 歐陽(yáng)貴平;王貞超;胡偉男;漆亞云;李文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D413/04
• 分類號(hào): C07D413/04;C07D403/04;A01N43/653;A01N43/824;A01P1/00;A01P3/00;A61P35/00
• 代理公司: 貴陽(yáng)易博皓專利代理事務(wù)所(普通合伙) 52116
• 代理人: 田常娟

本發(fā)明涉及一類含二硫烷基雜環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的制備方法及其應(yīng)用。該化合物具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)：本發(fā)明以吲哚類化合物為基礎(chǔ)，將二硫烷基雜環(huán)結(jié)構(gòu)引入到此體系中，合成一系列含二硫烷基雜環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，該化合物對(duì)植物致病病原細(xì)菌具有良好的抑制作用，針對(duì)病原細(xì)菌如水稻白葉枯病菌、煙草青枯病菌等具有良好的抑制效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一類含二硫烷基雜環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

植物性細(xì)菌病害是全球最具破壞性的植物病害之一，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)斐勺魑锝^收，對(duì)我國(guó)的農(nóng)作物和經(jīng)濟(jì)作物造成極大的危害。其中，每年由水稻白葉枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae，Xoo)、柑橘潰瘍病菌(Xanthomonas axonopodispv.citri，Xac)等細(xì)菌性病害對(duì)農(nóng)業(yè)造成的損失達(dá)數(shù)億美元。現(xiàn)有商品化抗菌藥劑(如葉枯唑、噻菌銅、可殺得等)不僅存在防效差、毒性高、環(huán)境污染嚴(yán)重等問題，同時(shí)還使病原體的抗藥性增加，急需發(fā)現(xiàn)高效抗植病細(xì)菌的活性化合物，在此基礎(chǔ)上創(chuàng)制出自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的綠色新農(nóng)藥，為農(nóng)作物細(xì)菌性病害防控提供候選藥物。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，吲哚是一類普遍存在于自然界中的生物堿，因?yàn)橛羞@種特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)才使得吲哚或吲哚衍生物具有較好的生物活性，如：抑菌、抗病毒、消炎、抗氧化、抗癌等。1,2,4-三唑與1,3,4-噁二唑二唑不管在農(nóng)藥還是醫(yī)藥方面都是一個(gè)關(guān)鍵的中間體，由于此類衍生物具有殺蟲、抑菌、抗病毒、抗氧化等多種生物活性而被廣泛的應(yīng)用。二硫醚衍生物在很多方面都具有良好的生物活性，例如抗菌、抗真菌、抗腫瘤、中樞興奮等活性，從而引起了廣泛的關(guān)注，例如二硫醚化合物吡硫醇(Pyritinol)。

為了尋找高效殺菌的活性化合物，本發(fā)明以吲哚、1,3,4-噁二唑和1,2,4-三唑類化合物為基礎(chǔ)，將具有生物活性二硫鍵引入到此體系中，合成一系列3-(5-二硫烷基-4H-1,2,4-三唑)-1H-吲哚衍生物和3-(5-二硫烷基-1,3,4-噁二唑)-1H-吲哚衍生物，考察其生物活性，為新農(nóng)藥的研發(fā)和創(chuàng)制提供重要的科學(xué)基礎(chǔ)。

吲哚衍生物的生物活性研究進(jìn)展如下：

2006年，Al-Hiari[Al-Hiari,Y.M.；Qaisi,A.M.；El-Abadelah,M.M.；Voelter,W.Synthesis and antibacterial activity of some substituted 3-(aryl)-and 3-(heteroaryl)indoles[J].Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly.2006,137(2),243-248]等人以吲哚為原料設(shè)計(jì)并合成了13個(gè)3-取代吲哚衍生物，在體外進(jìn)行大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白念株菌和曲霉菌的抑菌活性測(cè)試。生物活性結(jié)果表明化合物5對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有較好的抑制作用，其MIC值均為7μg/mL。

2011年，Ravi[Ravi,J.；Shah,Neha R.Modi.；Manish J.Patel.；LaxmanbhaiJ.Patel.；Bhupendrasinh F.Chauhan.；Madhabhai M.Patel.Design,synthesis and invitro antibacterial and antifungal activities of some novel spiro[azetidine-2,3′-indole]-2,4(1′h)-dione[J].Med.Chem,Res.2011,20(5),587-594.]等合成了10種吲哚衍生物，對(duì)金黃色葡萄球菌(MTCC-96)、大腸桿菌(MTCC-521)和銅綠假單胞菌(MTCC-64)，白色念珠菌(MTC-183)、尼日爾曲霉菌(MTC-34)進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試。生物活性結(jié)果表明：含有溴取代的吲哚衍生物對(duì)細(xì)菌的抑制活性較好如化合物7c，含對(duì)硝基的化合物對(duì)真菌的抑制活性較為明顯如化合物7h，MIC均值為6.25μg/mL。