[發明專利]負載羧酸抗腫瘤藥物的PEG化肝素納米膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 202010219320.1
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN112121177B
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 李方年;石堅;田欣欣
• 申請（專利權）人: 健進制藥有限公司;南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K47/61;A61K31/519;A61K31/4184;A61P35/00
• 代理公司: 成都環泰專利代理事務所(特殊普通合伙) 51242
• 代理人: 李斌

本發明公開了一種負載羧酸抗腫瘤藥物的PEG化肝素納米膠束，該載藥系統為羧酸抗腫瘤藥物加載在PEG化肝素分子上的偶聯物。將生物可降解、相容性好、利用度高的天然多糖肝素作為藥物載體，通過結合PEG改性和羧酸抗腫瘤藥物，納米粒子在體內治療中呈現出比游離藥物顯著增強的抗腫瘤治療指數和生物安全性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種負載羧酸抗腫瘤藥物的PEG化肝素納米膠束及其制備方法。

背景技術

目前抗腫瘤藥物載體發展迅速，各類新興的載藥系統不斷出現，以大分子生物材料為基礎的納米給藥系統應運而生。大分子生物材料與小分子藥物通過物理包埋或化學鍵結合開發的多功能給藥系統，利用大分子載體材料對實體瘤的EPR效應，大分子載體材料可使藥物選擇性地在腫瘤部位高富集，實現被動靶向。并通過腫瘤部位較正常組織特異的生理特性如pH值、GSH水平或特異酶的濃度，實現腫瘤微環境智能響應性的可控藥物釋放，進一步在提高化療藥物療效的同時降低毒副作用。另外有證據表明，納米載藥系統能有效改善化療藥物入胞途徑，產生拮抗或抵消腫瘤細胞主動泵出藥物的作用，從而降低腫瘤細胞對藥物的耐藥性，提高治療水平。這些新型給藥系統的出現，有望使抗腫瘤藥物新劑型的開發和應用得以實現。

近年來主要研究的大分子給藥系統有：樹狀大分子、聚合物或聚合物膠束、脂質體等。盡管大量的納米藥物載體研究工作已被報道，但依舊存在載體生物相容性差的問題，有些進入體內后，會被網狀內皮系統(RES)清除，有些則無法通過細胞膜、核膜等細胞內的屏障，很難作用于靶向位點。因此，如何開發出一種靶向識別的藥物載體，通過靶向識別運輸藥物到達目標腫瘤細胞和腫瘤組織，從而特異性地殺死癌細胞，是納米制劑研究的首要任務。

發明內容

基于目前納米制劑研究存在的問題，本發明提供了一種負載羧酸抗腫瘤藥物的PEG化肝素納米膠束，將生物可降解、相容性好、利用度高的天然多糖肝素作為藥物載體，通過結合PEG改性和羧酸抗腫瘤藥物，納米粒子在體內治療中呈現出比游離藥物顯著增強的抗腫瘤治療指數和生物安全性。

為了實現本發明的目的，本發明采用的技術方案是：

負載羧酸抗腫瘤藥物的PEG化肝素納米膠束，該載藥系統為羧酸抗腫瘤藥物加載在PEG化肝素分子上的偶聯物；具體結構如下：

其中，R為PEG基團和D基團；

所述的PEG基團為：

該基團是酰基與聚乙二醇末端的羥基通過酯鍵連接，

其中，R1為或者-S-；

所述的D基團結構為：該基團與藥物分子中的羧基通過酯鍵連接。

本發明的肝素納米載藥系統形成納米膠束，將藥物負載于膠束內，可以改變藥物的代謝動力學，提高藥物的效應動力學，降低藥物的使用量，提高患者依從性。精準靶向作用于目標部位，既能增加治療效果，也可以降低非必要的毒副總用。載體肝素為內源性結構，安全劑量大；通過化學鍵與藥物分子結合，避免了藥物和配體在使用前的分離；同時，到了靶部位再經過專屬水解產生作用，提高了靶向性和安全性。

聚乙二醇(PEG)能增強材料的水溶性及血漿蛋白的穩定性，同時降低免疫原性。利用聚乙二醇來修飾改性肝素納米載體，從而降低單核巨噬細胞系統(MPS)對納米載體的非特異細胞吞噬，與此同時也可以調節納米粒子的循環半衰期。

載體為水溶性肝素結構，引入PEG后轉變成水油兩親性結構；再引入柔性的乙基巰基鏈做為連接鍵，既可以降低肝素糖環位阻效應對后續接合化合物的位阻，又有利于藥物分子調節在膠束中的分布狀態；以巰基為結合位點，可以擴大藥物分子的結合種類。

本發明所述的聚乙二醇為mPEG2000(MeO-PEG₂₀₀₀-OH)。