[發明專利]一種間苯三酚類化合物在制備治療痛風性關節炎的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010218886.2
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111407756B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 嚴明;藺小兵;張鈞涵;安曉飛;汪豪
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P19/02;A61P19/06;A61P29/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

本發明公開了一種間苯三酚類化合物在制備治療痛風性關節炎的藥物中的應用。式I所示的化合物BF2在制備治療痛風性關節炎的藥物中的應用，本發明采用小鼠腳墊注射尿酸鈉(MSU)建立痛風性關節炎模型，通過藥效學評價尋找先導化合物，發現了一種間苯三酚類化合物BF?2，為新型的抗痛風性關節炎開發提供先導化合物。本發明可為此類臨床抗痛風性關節炎治療藥物的開發提供先導化合物，為新型抗痛風性關節炎藥物開發提供線索和實驗依據。

技術領域

本發明涉及一種間苯三酚類化合物BF-2對痛風性關節炎的治療用途。

背景技術

痛風性關節炎是一種由單鈉尿酸鹽(MSU)晶體沉積關節引起的關節性疾病。在臨床上， 常將抗炎性藥物如皮質類固醇、非甾體抗炎藥(NSAIDs)和秋水仙堿用于痛風治療，便于緩 解患者關節腫脹和疼痛。MSU誘導的痛風性關節炎小鼠模型普遍應用于抗痛風藥物和NLRP3 炎性小體活化研究^[1-4]。

痛風和類風濕性關節炎病理過程完全不同，治療藥物和靶點也不相同。類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性和全身性自身免疫性疾病，主要特點是關節持續 發生滑膜炎、退行性軟骨和骨破壞以及產生自身抗體。類風濕性關節炎是由于環境因素、遺 傳或免疫紊亂等引起體內免疫細胞活化，釋放大量炎癥因子，啟動機體特異性免疫應答，從 而導致相應的關節炎癥狀。痛風性關節炎是一種常見的關節性疾病，通常表現為一種急性、 自限性的炎癥性關節炎。血清MSU水平升高(高尿酸血癥)是MSU晶體沉積和痛風發展的主 要危險因素之一，近5％高尿酸患者最后發展形成痛風^[5]。近年來痛風的患病率不斷上升，發 病主要與尿酸鈉晶體沉積關節有關，嚴重影響患者的運動能力和生活質量^[34]。痛風是由于嘌 呤代謝紊亂引起的，黃嘌呤氧化酶(XOD)是一種尿酸生成的限速酶，介導腺嘌呤氧化形成尿 酸，因此XOD是治療痛風和高尿酸的重要靶點^[6]。XOD抑制劑包括非布索坦和別嘌呤醇已被開 發為臨床上常用的抗高尿酸血癥藥物，但是非布索坦和別嘌呤醇有嚴重的副作用，而且對于 急性痛風是無效的^[7-8]。同時，腸道和腎臟中尿酸鹽轉運的改變在高尿酸血癥的發病機理中具 有關鍵作用，因此靶向尿酸鹽轉運也是抗痛風治療的另一重要靶點，如尿酸吸收抑制劑苯溴 馬隆、URT1抑制劑雷西納德等。另一方面，臨床常將抗炎性藥物如皮質類固醇、非甾體抗炎 藥(NSAIDs)和秋水仙堿用于痛風治療，但長期服用其也具有嚴重的胃腸道及肝臟毒性等副 反應^[9-10]。

研究表明促炎細胞因子IL-1β在痛風性關節炎的病理過程中起著關鍵作用，MSU沉積于 關節并與巨噬細胞結合活化NLRP3炎性小體，導致IL-1β釋放^[9,11]。目前，臨床表明靶向于 IL-1β的生物制劑能夠預防痛風的首次和進一步發作，并且對痛風患者具有一定的治療作用 [10,11]

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的上述不足，提供一種間苯三酚類化合物在制備治療痛風 性關節炎的藥物中的應用。

本發明的目的可通過以下技術方案實現：

式I所示的化合物BF2在制備治療痛風性關節炎的藥物中的應用，

化學名：

5,7-dihydroxy-8-(1-(2-hydroxy-4-methoxy-3,3,5-trimethyl-6-oxocyclohexa-1,4-d ien-1-yl)-2-methylpropyl)-6-methyl-2-phenylchroman-4-one。

式I所示的化合物BF2在制備治療痛風的藥物中的應用。

有益效果：