[發明專利]橘皮苷在防止肝臟缺血再灌注損傷的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010218766.2
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111228284A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 李仕來;尚麗明;朱繼金
• 申請（專利權）人: 廣西醫科大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P9/10;A61P1/16;A61K36/752
• 代理公司: 西安研創天下知識產權代理事務所(普通合伙) 61239
• 代理人: 白志杰

本發明公開了橘皮苷在防治肝臟缺血再灌注損傷的藥物中的應用。所述的橘皮苷可降低小鼠血清中的ALT水平，并降低了小鼠肝臟壞死面積，通過調控激活PI3K/AKT通路，抑制氧化應激、減輕炎癥反應，從而保護肝臟損傷，對缺血再灌注引起的肝功能損傷有保護作用，降低缺血再灌注引起的肝細胞變性和壞死。所述的橘皮苷在保護肝功能和調節生理代謝紊亂中具有重要的作用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及橘皮苷在防止肝臟缺血再灌注損傷的藥物中的應用。

背景技術

肝臟缺血再灌注損傷(hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI)是創傷、肝臟手術和肝移植過程中常見的并發癥之一，病理生理過程復雜，包含了器官缺血過程中的損傷及肝臟血流得到再灌注而產生的一系列損傷，是一種重要的臨床病理過程。當各種原因導致的肝臟血流中斷或不足使肝臟缺血，在恢復血供再灌注后，不僅不能使肝臟功能恢復，反而加重了肝細胞的功能障礙和結構破壞，缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury，IRI)是影響肝臟切除手術及肝移植預后的重要因素之一。由于缺血再灌注的疾病過程極為復雜，影響了基礎研究向臨床應用的轉化。因此，如何有效減輕臨床手術中IRI，進而降低手術對肝臟功能的影響，是目前研究熱點之一。

探討HIRI發病機制是尋找有效防治措施的前提。只有深入研究HIRI的病理生理機制及相關信號通路，發現可通過藥物處理的重要靶點，直接或間接的增強肝組織或肝細胞對IRI的耐受能力，才能減輕損傷從而提高手術的安全性。IRI是一個復雜的級聯事件，目前已有的機制研究包括氧化應激、線粒體膜通透轉換孔道、鈣超載、HIRI相關炎癥因子、核轉錄因子、肝細胞凋亡、補體激活等，迄今對其發生機制尚未完全闡明。其機制主要發生在肝臟缺血性損傷和免疫炎癥介導的再灌注損傷兩個相互促進相互關聯的過程，前者主要是肝臟實質細胞的損傷，后者主要是肝臟間質細胞(Kupfer細胞(KCs)、白細胞、樹突狀細胞等)的損傷以及局部微循環的紊亂。在缺血期，血竇內皮細胞水腫，產生多種有害物質如氧自由基等，同時激活KCs等炎癥細胞。激活的KCs等進一步促進氧化反應，釋放大量的促炎細胞因子。這些促炎細胞因子在再灌注后可引起血管周圍中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞浸潤。因此，IRI病理生理過程主要是由肝臟固有免疫細胞識別受體介導的炎癥反應過程。先天免疫系統，如補體、細胞因子、趨化因子、中性粒細胞和巨噬細胞均參與了HIRI。HIRI的損傷機制有諸多因素參與，既相互制約又相互促進。

氧化應激和炎癥反應的過度激活會直接或間接地導致機體自身損傷，許多實驗研究證明，大量的氧化應激和炎癥反應的異常激活是HIRI的重要病理特征，因此，采取有效的干預措施清除氧化物質、減輕炎癥反應激活程度，可減輕肝細胞的損傷，是防治HIRI的一個重要策略。目前臨床上尚無高效、低毒、特異的防治HIRI的藥物。

橘皮苷(Hesperidin)是一種維生素P黃酮類化合物，主要存在于柑橘屬果實中，其相對分子量為610.56kD，分子式為C28H34O15，呈淡黃色結晶性粉末。具有降低血壓、抗過敏、降低低密度膽固醇、影響血壓、改變體內酶活性、改善微循環、抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗癌等生理功能；其次，還具有降低毛細血管的脆性，保護毛細血管，防止微血管破裂出血的作用。

目前為止，橘皮苷減輕肝臟缺血再灌注損傷的研究未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種橘皮苷新的醫藥用途，具體是提供橘皮苷在制備防治肝臟缺血再灌注損傷的藥物中的應用，其機制為：橘皮苷通過調控激活PI3K/AKT通路，抑制氧化應激、減輕炎癥反應，從而保護肝臟損傷。其中防止可以為預防和治療中的任意一種。藥物可以是治療類的藥劑或者保健類的保健品。

本發明的另一目的是提供一種防治肝臟再灌注損傷的藥物或保健品，所述的藥物或保健品是以橘皮苷作為唯一活性成分，或以包含橘皮苷的藥物組合物作為活性成分。所述的藥物添加藥學上可接受的輔料制成臨床應用的藥物制劑。