[發(fā)明專利]氨基喹唑啉芳基哌嗪類化合物及其藥物組合物和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010218380.1
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111253325A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設計）人: 陳國術;周田彥;薛子溪;雍玲;嚴曉雪;劉運林;劉吉旦;李嘉慧;郭穎欣;吳廣城
• 申請（專利權）人: 廣州大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D401/12;A61K31/517;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 伍傳松

本發(fā)明提供了氨基喹唑啉芳基哌嗪類化合物及其藥物組合物和應用，其制備方法和在藥物中的應用。本發(fā)明的化合物在體外具有一定的細胞毒作用，能明顯抑制乳腺癌干細胞成球、抑制腫瘤細胞的克隆形成、抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲；體內(nèi)能顯著抑制乳腺癌的肺轉移、抑制乳腺腫瘤以及非小細胞肺癌腫瘤的生長，并且具有良好的安全性，沒有引起動物體重、血象以及各種主要器官的異常。

技術領域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物技術領域，具體涉及氨基喹唑啉芳基哌嗪類化合物及其藥物組合物和應用。

背景技術

惡性腫瘤是發(fā)病率、死亡率最高的疾病之一，嚴重影響患者的生活品質。

惡性腫瘤是由于機體細胞失去正常調(diào)控，過度增殖而引起的疾病。過度增殖的細胞也稱為癌細胞，癌細胞常可以侵犯周圍組織，甚至可經(jīng)體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)轉移到身體其他部位。惡性腫瘤有許多類型，而病癥的嚴重程度取決于癌細胞所在部位、惡性程度及是否發(fā)生轉移。一旦確診，常以結合手術、化療和放療的方式進行治療。如果癌癥未經(jīng)治療，最終結果將導致死亡。各個年齡層的人都有可能患癌癥，由于去氧核糖核酸的損傷會隨著年齡而累積增加，年紀越大得癌癥的機會也隨之增加。

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物非特異性地抑制細胞分裂，從而達到誘導細胞凋亡，在殺死腫瘤細胞的同時，也大量破壞人體的正常細胞。細胞毒性藥物的許多不良反應限制了藥物的治療范圍。

傳統(tǒng)藥物在進入人體后，僅極少一部分能夠真正作用于病變部位，很大程度制約了藥物的療效，并且導致藥物具有毒副作用。而被賦予了靶向能力的藥物或其制劑，能瞄準特定的病變部位，并在目標部位蓄積或釋放有效成分，在目標局部形成相對較高的濃度，從而在提高藥效的同時抑制毒副作用，減少對正常組織細胞的傷害。

研究表明，多巴胺受體廣泛的表達于多種腫瘤細胞表面，同時研究發(fā)現(xiàn)多巴胺受體與腫瘤干細胞有明顯相關作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術中存在的技術問題之一。為此，本發(fā)明提出氨基喹唑啉芳基哌嗪類化合物及其藥物組合物和應用。

根據(jù)本發(fā)明第一方面實施例的氨基喹唑啉芳基哌嗪類化合物，具有如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R₁～R₁₀各自獨立表示氫、鹵素、氨基、硝基、羥氨基、胍基、脲基、三氟甲基、芳磺?；?、取代芳基、C₁～C₁₀烷氧基、C₁～C₁₀氨烷基、C₁～C₁₀烷基或C₁～C₁₀酰胺基；

n為0～5的整數(shù)；

X＝C、N、O或S；

Y＝C或N；

Z＝H、OH、鹵素或酯基。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，所述R₁～R₁₀各自獨立表示氫、鹵素、C₁～C₁₀烷氧基或C₁～C₁₀烷基。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，所述鹵素選自氟、氯、溴或碘。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，所述鹵素優(yōu)選為氟。

根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，所述氨基是指-NH₂。