[發明專利]一種醫藥中間體二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 202010216746.1
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111253406B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 盧蓉蓉
• 申請（專利權）人: 南京欣久醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 江蘇瑞途律師事務所 32346
• 代理人: 胡鋒鋒;陳彬

本發明公開了一種醫藥中間體二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2?a]嘧啶衍生物的制備方法，屬于生物醫藥技術領域。該方法以芳香醛、β?酮酸酯和2?氨基苯并咪唑為原料，在乙醇水溶液中，經磁性石墨烯酸性納米材料催化縮合得到；本發明的制備工藝可以有效克服現有制備工藝存在的諸多不足，具有產品收率高、制備工藝簡單、反應條件溫和、制備過程綠色化程度高、易于工業化大規模應用等優點。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，更具體地說涉及一種醫藥中間體二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制備方法。

背景技術

嘧啶類化合物是含有兩個氮原子的六元雜環化合物，廣泛地存在于自然界和生物體內，而其中的二氫嘧啶衍生物也是一類十分重要的有機化合物，是一些天然產物的結構單元，具有廣泛的生物活性和藥理活性，在醫學方面具有廣泛的應用。比如可用作TIE-2和VEGFR2活性抑制劑、蛋白激酶抑制劑，對T細胞具有活化功能及抗腫瘤活性，同時也可以直接抑制酪氨酸受體蛋白激酶、提高心血管的活性。另外，二氫嘧啶衍生物作為母體結構也可以合成出一系列的除草劑和殺真菌劑藥物，比如甲氧磺草胺、咪唑菌胺、啶磺草胺等。此外，含有苯并咪唑結構的化合物還具有降壓、抗炎、抗菌、降糖和抗腫瘤的功效。因此，研究同時含有二氫嘧啶和苯并咪唑結構的二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制備具有重要的現實意義。

目前，關于二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制備文獻資料很少。比如在2019年，新疆大學的阿布拉江·克依木團隊在固體酸性離子交換樹脂Amberlyst-15的催化下，以乙醇作為反應溶劑，以芳香醛、β-酮酸酯和2-氨基-苯并咪唑作為原料，可以通過三組分一鍋法制備出一系列的二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，該方法具有簡單高效、反應時間短、后處理簡單、催化劑可以循環使用等優點(Amberlyst-15催化下的二氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶類及二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶類衍生物的一鍋法合成[J]，有機化學，2019，39：1945～1952)。但是上述方法也具有較為明顯的缺點：其一，由于催化劑的催化活性較差導致產物產率較低，其最高收率僅為81％；其二，雖然催化劑Amberlyst-15可以循環使用，但是在使用前需要進行相應處理，且處理后的催化劑的循環使用次數較少；其三，反應溶劑不能循環使用，使得整個制備過程溶劑消耗較大，成本高，且容易引發環境污染的問題。

發明內容

1.要解決的問題

針對現有二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制備方法產率低、催化劑及反應溶劑回用困難的問題，本發明提供一種醫藥中間體二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制備方法，以乙醇水溶液作為反應溶劑兼重結晶溶劑，以磁性石墨烯酸性納米材料作為催化劑催化原料A、原料B和2-氨基苯并咪唑反應制備二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，原料利用率高、副產物少、產物收率高、反應溶劑以及催化劑可循環使用。

2.技術方案

為了解決上述問題，本發明所采用的技術方案如下：

一種醫藥中間體二氫苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制備方法：以原料A、原料B和2-氨基苯并咪唑為原料，在乙醇水溶液中，經催化劑催化縮合得到；所述的催化劑為磁性石墨烯酸性納米材料(所述催化劑的制備方法參見An efficient and greensynthesis of 1′Hspiro[isoindoline-1，2′-quinazoline]-3，4′(3′H)-dionederivatives in the presence of nano Fe₃O₄-GO-SO₃H[J]，Polycyclic AromaticCompounds，2019，39(5)：413-424)。

優選地方案，所述的原料A為苯甲醛、對溴苯甲醛、間氯苯甲醛、對硝基苯甲醛或對氟苯甲醛中的任一種。