[發明專利]異羥肟酸類衍生物、制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010216705.2
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111233730A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 王玉成;鄭忠輝;杜瀟楠;王明華;賀同慶;游學甫;朱梅;張國寧;王菊仙;潘西海
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所;山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D205/04
• 分類號: C07D205/04;C07D307/54;C07D213/38;A61P31/04
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉瀟

1.一種異羥肟酸類衍生物，其特征在于，具有式I所示結構：

式I中：X為以下結構中的任意一種：

Y為以下結構中的任意一種：

2.根據權利要求1所述的異羥肟酸類衍生物，其特征在于，異羥肟酸類衍生物具有以下結構中的任意一種：

3.權利要求1或2所述異羥肟酸類衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將具有式II所示結構的化合物、Pd₂(dba)₃、具有式III所示結構的化合物、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺混合，進行Sonogashira偶聯反應，得到具有式IV所示結構的化合物；

(2)將具有式IV所示結構的化合物、四氫呋喃和氫氧化鈉溶液混合，進行水解反應，得到具有式V所示結構的化合物；

(3)將具有式V所示結構的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二異丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽和N,N-二甲基甲酰胺混合，進行縮合反應，得到具有式VI所示結構的化合物；

(4)將所述具有式VI所示結構的化合物、甲醇和氯化氫氣體混合，進行脫Boc保護反應，得到具有式VII所示結構的化合物；

(5)將所述具有式VII所示結構的化合物、羥胺水溶液和異丙醇混合，進行取代反應，得到具有式I所示結構的化合物；

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述具有式II所示結構的化合物、Pd₂(dba)₃、具有式III所示結構的化合物和三乙胺的摩爾比為1:(0.01～0.02):(1.0～1.2):(2.8～3.2)；

所述Sonogashira偶聯反應的溫度為75～85℃，時間為6～10h。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述具有式IV所示結構的化合物和氫氧化鈉溶液中的氫氧化鈉的摩爾比為1:(8～12)；

所述水解反應的溫度為室溫，時間為8～10h。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述具有式V所示結構的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二異丙基乙胺和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽的摩爾比為1:(1.1～1.3):(3.8～4.2):(1～1.3)；所述縮合反應的溫度為室溫，時間為3～8h。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述脫Boc保護反應的溫度為0～5℃，時間為25～35min。

8.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述具有式VII所示結構的化合物和羥胺水溶液中的羥胺的摩爾比為1:(18～22)；

所述取代反應的溫度為室溫，時間為8～10h。

9.權利要求1或2所述的異羥肟酸類衍生物或權利要求3～8任意一項所述制備方法制備的異羥肟酸類衍生物在抑制UDP-3-O-(R-羥基十四酰)-N-乙酰胺基葡糖脫乙?；钢械膽?。