[發明專利]一種纈沙坦中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010215922.X
• 申請日: 2020-03-25
• 公開（公告）號: CN111393327A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 傅收;吳銀強;劉培鴻;馬彥召;劉玉層;劉文俊;郭有鋼;張增學
• 申請（專利權）人: 河南豫辰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C255/58
• 分類號: C07C255/58;C07C253/30;C07C253/34
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 付艷麗

1.一種纈沙坦中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）將L-纈氨酸、氯化亞砜和有機溶劑I于-5℃-0℃溫度條件下混合，再升溫至53~55℃，回流6-8h，得到含有L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽的反應液；

（2）將步驟（1）的反應液與2-氰基-4^，-溴甲基聯苯、有機溶劑II在溫度為75~85℃的堿性條件下保溫回流2~4h，降至室溫，萃取，取有機層用鹽酸調節pH至2-3，降溫結晶，離心，干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽粗品；

（3）將有機溶劑III、水以及步驟（2）得到的粗品混合后，升溫至60-70℃反應1-2h，降溫結晶，離心，干燥即得。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中L-纈氨酸和氯化亞砜的質量比為1.0：1.1～1.2。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中L-纈氨酸與有機溶劑I的質量比為1：1～3。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中有機溶劑I為甲醇、乙醇和丙酮中的任一種。

5.根據權利要求1-4任一所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）得到的反應液還包括后處理步驟：將反應液升溫至溫度＜72℃，進行常壓蒸餾至有機溶劑I無餾出后，停止常壓蒸餾；降溫至45～55℃，控制真空度≤-0.08Mpa進行減壓蒸餾至物料呈粘稠狀；再次加入有機溶劑I，濃縮至無餾出液后停止濃縮，降溫至15~25℃，加水攪拌，得到反應液，待用。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽和2-氰基-4^，-溴甲基聯苯的質量比為1.15～1.2：1.0。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中2-氰基-4^，-溴甲基聯苯與有機溶劑II的質量比為1:1～2。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中有機溶劑II為乙酸乙酯、氯仿和乙醚中的任一種。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中有機溶劑III為環己烷、乙酸乙酯和四氫呋喃中的任一種。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中降溫結晶，離心，干燥的具體步驟為：降溫至0℃～5℃，結晶1-2h，離心，干燥3-6 h，取樣檢測直至水分＜2.0﹪；干燥條件：溫度在80℃～95℃，真空度≥0.08Mpa。