[發明專利]一種蘭索拉唑關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010210701.3
• 申請日: 2020-03-24
• 公開（公告）號: CN111320570B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 梁松軍;王寧寧;張啟超;劉東華;徐紀松;苗華明
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟 1. 環氧乙烷與三氟乙醇在酸的催化下發生反應制備化合物7，即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，所述酸選自硫酸、鹽酸中的一種，反應溫度為 -10~10°C；

步驟 2. 4-氯乙酰乙酸乙酯在堿的催化下與甲基化試劑發生甲基化反應，反應完畢后蒸除溶劑，進一步在氨水與醋酸銨的條件下發生氨化反應生成 化合物9，即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺，所述甲基化試劑選自硫酸二甲酯、碘甲烷；

步驟 3. 化合物 9即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯在酸的催化作用下與化合物7即 (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯以及多聚甲醛發生三分子環化反應，反應完畢，直接加入鹽酸催化脫羧反應制備化合物10，即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氫吡啶，所述酸選自乙酸、苯磺酸、甲磺酸；

步驟4. 化合物 10即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氫吡啶在四苯基卟啉氧錳的催化作用下被過氧化氫氧化生成化合物5，即2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。

2.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟1中，投料摩爾比為：三氟乙醇：環氧乙烷：酸在1 : 1.0~2 :0.02~0.2范圍。

3.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟1中，投料摩爾比為：三氟乙醇：環氧乙烷：酸為1 : 1.2 :0.05。

4.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述甲基化反應溫度為 10~40°C。

5.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述氨化反應溫度為 -10~40°C。

6.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟2中，投料摩爾比為：4-氯乙酰乙酸乙酯：堿：甲基化試劑：氨水：醋酸銨在1 : 1.1~2.0 : 1.0~1.6 : 1.0~1.6 : 1.4~2.5范圍。

7.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟2中投料摩爾比為：4-氯乙酰乙酸乙酯：堿：甲基化試劑：氨水：醋酸銨是1 : 1.6 : 1.2 : 1.1 : 1.8。

8.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述環化反應溫度為 10~50°C。

9.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述脫羧反應溫度為 10~50°C。

10.根據權利要求1所述蘭索拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制備方法，其特征在于，步驟3中，投料摩爾比為：化合物 9：化合物 7：多聚甲醛：酸在1 :1~1.2 : 2~5 : 0.05~0.2范圍。