[發(fā)明專利]一種氘代取代丁烯酰胺及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010197388.4
• 申請(qǐng)日: 2020-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN113493414A
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐海濤;岳永力;葛海濤;王正俊;趙耕先;劉美香;夏崇亮;許華宏;朱欽權(quán)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;江蘇蘇中藥業(yè)研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/54
• 分類號(hào): C07D215/54;C07C229/30;C07C227/08;C07C57/145;C07C51/43;A61K31/4706;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 胡建華

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種氘代取代丁烯酰胺及其制備方法與應(yīng)用。其中，所述的氘代取代丁烯酰胺是由式Ⅴ所示的中間體化合物制備得到的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中氘代的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁乙酰胺?N?氧化物具良好的抗癌作用，為抗癌治療藥物增加了該藥物的使用前景；同時(shí)，本發(fā)明中氘代的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁乙酰胺?N?氧化物的工藝制備，操作比較簡(jiǎn)單，純度高，三廢少，藝環(huán)保友好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種氘代取代丁烯酰胺及其制備方法與應(yīng)用， 尤其涉及一種氘代取代丁烯酰胺、丁烯酰胺-N-氧化物、反應(yīng)中間體及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，以人表皮生長(zhǎng)因子受體(epitheliumgrowthfactorrecptor，EGFR)為靶點(diǎn)的分子 靶向治療已成為治療NSCLC最重要的方式。EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物， 基因定位于第7號(hào)染色體上，屬于跨膜受體酪氨酸激酶。EGFR與其配體結(jié)合后，能激 活下游信號(hào)通路，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、血管生成及凋亡抑制，從而調(diào)控一系列 腫瘤生物學(xué)行為。

目前臨床上使用的針對(duì)EGFR的靶向藥物是EGFR酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)，EGFR-TKI通過抑制EGFR自身磷酸化而阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而 抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化，實(shí)現(xiàn)靶向治療。

EGFR突變可以發(fā)生在EGFR序列的任何部位。通常，EGFR突變株源自激酶結(jié)構(gòu) 域(即EGFR序列中的外顯子18-24)或胞外結(jié)構(gòu)域(即EGFR序列中的外顯子2-16)的突 變。

臨床需要抑制具有EGFR突變的細(xì)胞的新方法。(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基 -7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，顯示出抗腫瘤生物活性。在關(guān)鍵位置 具有一個(gè)或多個(gè)氘代取代的新型化合物，及其鹽型化合物，對(duì)蛋白激酶具有抑制活性且 藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)性能更好；其氮氧化物為后期雜質(zhì)研究，分析方法開發(fā)提供支持。氘代取代丁烯酰胺及其鹽型化合物有望在治療各種不同的癌癥中有很多的應(yīng)用。這些癌癥包括但不僅限于胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腮腺癌、食管癌、頭頸癌、卵巢癌、乳 腺癌、表皮癌、主要器官的腫瘤，如腎、膀胱、喉、胃、肺、結(jié)直腸和前列腺。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，分別提供一種氘代 的取代丁烯酰胺、氘代的取代丁烯酰胺-N-氧化物及其制備過程中的中間體化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)要解決的技術(shù)問題是提供上述三種化合物的制備方法。

本發(fā)明的再一個(gè)要解決的技術(shù)問題是提供上述化合物作為活性成分的藥物組合物。

本發(fā)明的最后一個(gè)要解決的技術(shù)問題是提供包含上述化合物或組合物的應(yīng)用。

為解決上述第一個(gè)技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如式(Ι)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、前藥或代謝物：

式(Ι)中：

D代表氘原子；

R¹、R²，各自獨(dú)立地選自氫或氘；