[發明專利]一種聚集發光光敏劑/抗菌藥物多功能納米膠束及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010197178.5
• 申請日: 2020-03-19
• 公開（公告）號: CN111529704B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 黃曦;廖玉輝;李斌
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第五醫院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/107;A61P31/06;A61K49/00;A61K31/496
• 代理公司: 廣州正明知識產權代理事務所(普通合伙) 44572
• 代理人: 成姍

本發明屬于靶向成像和治療技術領域，公開了一種聚集發光光敏劑/抗菌藥物多功能納米膠束及其制備方法和應用，該納米膠束為核?殼結構，其核由聚集發光光敏劑TTD和抗結核藥物組成，殼為單層脂質膜，多功能納米膠束的直徑為100?120nm；抗結核藥物為利福平。納米膠束內部的聚集發光光敏劑TTD能夠產生大量ROS氧自由基用于誘導結核菌的光動力殺傷，膠束內部緩慢釋放的抗結核藥物利福平又能進一步抑制結核菌的生長，從而發揮光動力、藥物協同治療功能。該多功能納米膠束不僅可作為造影劑用于結核病灶定位，還可作為治療劑用于結核菌的協同殺傷。

技術領域

本發明涉及靶向成像和治療技術領域，更具體地，涉及一種聚集發光光敏劑/抗菌藥物多功能納米膠束及其制備方法和應用。

背景技術

結核病(Tuberculosis，TB)是一種由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，M.tb)感染引發的慢性傳染性疾病，嚴重威脅人類健康。據《2018年全球結核報告》統計，2017年全球新發結核病例約1000萬，年死亡人數達160余萬。更可怕的是，現在全世界有超過23％的人口(約17億人)為結核潛伏感染者，其中有約10％將在其一生中患上結核病。抗生素治療作為現在市面上唯一的結核病治療方法，有給藥時間長，毒副作用顯著，患者依從性差等缺點和不足。并且，多耐藥結核菌(MDR-M.tb)和泛耐藥結核菌(XDR-M.tb)的大量出現顯著降低了抗生素的療效。因此，開發新型結核病治療方法，對于降低結核病的死亡率，提高結核病患者的生活質量具有重要意義。

結核結節作為結核病的特征性病灶，由緊密排列的免疫細胞聚集組成，中央包繞大量死亡或未死亡的結核桿菌。起初，人們認為結核結節能夠將結核菌隔絕在內部而抑制其生長繁殖。但是，有證據表明，初期結節能夠促進結核菌的擴散；結核菌的致密結構限制了抗生素的進入；結節內部處于靜息狀態的結核菌本身對抗生素不敏感。這都致使結核病成為一種慢性且遷延不愈的傳染性疾病。因此，以納米材料介導的光動力學療法協同化療將能夠解決抗單純生素治療的固有缺陷，可能成為一種結核病治療新策略。

發明內容

本發明針對現有技術存在的上述缺陷，首先提供一種用于結核病靶向成像和多模態治療的多功能納米膠束。

本發明的第二個目的是提供上述多功能納米膠束的制備方法。

本發明的第三個目的是提供上述多功能納米膠束的應用。

本發明的目的通過以下技術方案予以實現：

一種用于結核病靶向成像和多模態治療的多功能納米膠束，其特征在于，所述多功能納米膠束為核-殼結構，其核由聚集發光光敏劑TTD和抗結核藥物組成，所述殼為單層脂質膜，該多功能納米膠束的直徑為100-120nm；所述抗結核藥物為利福平。

本發明以聚集發光光敏分子TTD與抗結核藥物RIF為共載體，形成納米膠束的核心，以獨特的設計方案，將脂質體膜，用于包埋TTD與RIF，并設計合成TTD/RIF@lipid-PEG納米膠束，獲得具有聚集發光成像及可見光激發同時發揮結核菌光動力、藥物功能的多功能納米膠束。該TTD/RIF@lipid-PEG納米膠束具有100-120nm的直徑，其等同于存在于人和動物機體中的一些蛋白和生物有機化合物的尺寸，由此便于造影劑在關注區域的輸送和吸收。

本發明的多功能納米膠束中，聚集發光光敏劑TTD為一種結構對稱的聚集發光材料，具有聚集誘導發光的特性；相比出傳統的擁有聚集誘導淬滅現象的熒光分子(如芘)，聚集發光劑能夠在聚集狀態下發射強烈熒光，因此更適用于生物學領域的熒光成像；并且，本發明中TTD通過疏水相互作用被包裹于納米膠束核心，處于更加強烈的聚集狀態，因此會發射更加強烈的熒光。本發明中的TTD分子還具有光敏劑的特性，可被可見光激發，并與分子氧作用，產生氧自由基(ROS)用于結核菌的光動力殺傷。本發明中的抗菌藥物RIF為抗結核一線藥物，能夠抑制細菌細胞壁生成，抑制結核菌生長繁殖。

本發明還提供所述的多功能納米膠束的制備方法，包括以下步驟：