[發(fā)明專(zhuān)利]一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010192672.2
• 申請(qǐng)日: 2020-03-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111303034A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳紅;於萬(wàn)里
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 徐州圣元化工有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D231/14
• 分類(lèi)號(hào): C07D231/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

第一步：鹵素反應(yīng)

將1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑與鹵素反應(yīng)得到4-鹵-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑；

第二步：格氏交換/取代反應(yīng)

將4-鹵-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑與格氏試劑進(jìn)行交換，再加入氯甲酸酯，水解得到1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸；

第三步：溴代反應(yīng)

將1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸與溴代試劑，加熱反應(yīng)得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；

第四步：偶聯(lián)/堿解反應(yīng)

將3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸與二氟甲基硼酸在鈀催化劑存在下偶聯(lián)反應(yīng)，重結(jié)晶純化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第一步中，鹵素選自溴素或碘單質(zhì)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第一步中，所述1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑與鹵素摩爾比為1:0.99-1.01。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第二步中，所述格氏試劑選自異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂-氯化鋰，氯甲酸酯選自氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第二步中，所述4-鹵-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑、格氏試劑與氯甲酸酯摩爾比為1:1.00-1.35:1.1-1.5。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第三步中，所述溴代試劑選自溴素、N-溴代琥珀酰亞胺，加熱溫度為40-90℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第四步中，所述鈀試劑選自四(三苯基膦)鈀或1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀，加入量為3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的0.01-0.05當(dāng)量。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第三步中結(jié)晶采用醇類(lèi)溶劑與水的混合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：第四步中，所述重結(jié)晶采用35％甲醇與水的混合物。