[發明專利]一種替米沙坦片及其制備方法

有效

• 申請號: 202010192362.0
• 申請日: 2020-03-18
• 公開（公告）號: CN111265488B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 陳用芳;胡延貴;楊緒鳳;樊竟潔
• 申請（專利權）人: 重慶康刻爾制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/02;A61K47/18;A61K47/32;A61K31/4184;A61P9/12
• 代理公司: 北京馳納智財知識產權代理事務所(普通合伙) 11367
• 代理人: 陳常美

本發明公開了一種替米沙坦片及其制備方法，包括步驟分步噴霧制粒，所述分步噴霧制粒是調整干燥參數，分三次每次1/3的量加入填充劑至流化床，分三次每次1/3的量將替米沙坦、堿性調節劑、粘合劑以及溶劑A配置成的混合物溶液I噴入流化床，填充劑的加入以及混合物溶液I的噴入交替進行，整粒后加入潤滑劑中混合均勻后壓片的步驟，工藝操作簡單，節省了大量的人力物力，同時提高了自制品與參比制劑多條溶出曲線的相似性。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種替米沙坦片及其制備方法

背景技術

替米沙坦(telmisartan)化學名為4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二聯苯基]-2-羧酸，英文別名：Telmisartan；TELMISARTAN，白色或類白色結晶性粉末。INN替米沙坦(telmisartan)為一種治療高血壓與其他醫學癥狀而發展的血管緊張素II受體拮抗劑，如EP-A-502314專利所公開。其化學名稱為4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯苯基-2-羧酸，具有以下的結構：

替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素Ⅱ受體與AT1受體亞型(已知的血管緊張素Ⅱ作用位點)高親和性結合。替米沙坦在AT1受體位點無任何部位激動劑效應，替米沙坦選擇性與AT1受體結合，該結合作用持久。血管緊張素(AT)II受體拮抗劑(沙坦類藥物)是95年以后才上市的最新高血壓治療用藥，替米沙坦系由由德國Boehringer Ingelheim制藥公司原研，1991年獲準德國專利EP502,314，1998年11月首先批準在美國上市，而后又在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時、英國等國上市。此類藥物上市后即受到了臨床醫生及廣大病人的普遍肯定和接受，成為高血壓治療藥物中的一支新的生力軍。替米沙坦是同類藥物中生物利用度較高，尤其是半衰期最長的一個，每天服用一次，每次一粒，能夠在24小時內平穩降壓，在療效、使用及不良反應等方面具有明顯優勢。

替米沙坦通常以自由酸形式制造及供應。由于自由酸形式的不良溶解度，臨床服用常為替代性替米沙坦制劑。片劑是替米沙坦最常采用的一種劑型?，F有技術中往往是采用以下方法進行制備替米沙坦片，替米沙坦40g、填充劑山梨醇95g、表面活性劑葡甲胺12g、崩解劑羧甲基淀粉鈉15g和潤滑劑硬脂酸鎂2.0g，壓片制備成1000片。也可以進行包衣，如加入16％歐巴代Y-1-7000漿以160g/mi的流量在片床溫度60℃下包薄膜衣,片增重控制在1.5％-3.0％。具體制備方法為：將處方量的葡甲胺和氫氧化鈉(每40g替米沙坦需3.36g氫氧化鈉和12g的葡甲胺)共溶于適量水中，再將替米沙坦原料藥混懸于少量乙醇中，將之逐步加入上述水溶液中，研磨，待替米沙坦全部溶解后用乙醇進一步稀釋后噴霧干燥，收集干燥后的混合物粉碎,過60目篩,加入處方量的其他輔料，混勻。壓片替米沙坦片制備方法的改進一直是該產品廠商關注的技術問題?，F有技術中，已經公布的技術改進包括提高片劑混合均勻減少起團或踏床現象，以及提高片劑溶出度，提高藥品生物利用度，不含堿性材料。

但替米沙坦難溶解于水，在做成片劑后，容易造成溶出度低、療效差等問題其中。國內企業目前主要通過將替米沙坦制成鈉鹽，提高溶解度，來解決替米沙坦片的溶出問題。但是，替米沙坦鈉具有多晶型(替米沙坦片仿制藥與原研藥質量差異研究。一般而言，藥物是以無定形物或結晶形式存在，晶型是影響藥物理化性質(如溶解度、穩定性等)和活性的重要因素。對于多晶型藥物，不同的結晶形式可具有不同的理化待性，通常不定型晶型較穩定型晶型溶解度高，生物利用度更高。各制藥企業在生產替米沙坦片時可能使用不同晶型的原材料甚至是多晶型的混合物，這均可能導致溶出的差異。

專利公告號為CN103520125B的中國發明專利提供了一種替米沙坦片，通過氣流粉碎機將主藥、氫氧化鈉和甘露醇的混合物微粉化，微粉化之后的替米沙坦、氫氧化鈉和甘露醇混合物D90在3.0μm-5.0μm之間。此方法需使用微粉化設備，條件較苛刻，需要高性能的氣流粉碎機性能，以及大量的能源、人力消耗。