[發(fā)明專利]基于ZIF-8和核黃素的復(fù)合納米材料及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010191382.6
• 申請(qǐng)日: 2020-03-18
• 公開（公告）號(hào): CN111450257A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃錦海;楊梅;高蓉蓉;徐文錦;嚴(yán)夢(mèng)迪;何歡歡;陳雪陽;閆士祥;王勤美
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/59
• 分類號(hào): A61K47/59;A61K9/08;A61K31/525;A61P27/02
• 代理公司: 溫州名創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33258
• 代理人: 陳加利

本發(fā)明公開了基于ZIF?8和核黃素的復(fù)合納米材料及其制備方法和應(yīng)用，其技術(shù)方案包括將核黃素分散到2?甲基咪唑的甲醇溶液中，在攪拌的情況下加入硝酸鋅的甲醇溶液，在室溫條件下攪拌均勻，2?甲基咪唑與硝酸鋅反應(yīng)合成正電位和脂溶性的ZIF?8金屬有機(jī)框架材料，且該合成過程中該ZIF?8金屬有機(jī)框架材料為載體復(fù)合攜帶負(fù)電位的核黃素，得到復(fù)合納米材料。采用上述方法制備的ZIF?8?核黃素復(fù)合納米材料，利用正電位的脂溶性的ZIF?8金屬有機(jī)框架材料攜帶負(fù)電位的核黃素，跟帶負(fù)電荷的眼表上皮粘附并透過上皮，其在未去上皮情況下的交聯(lián)效果幾乎可以達(dá)到去上皮的核黃素交聯(lián)效果，具有重要的研究意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料和納米材料科學(xué)領(lǐng)域，具體是指基于ZIF-8和核黃素的復(fù)合納米材料及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

圓錐角膜是一種角膜的非感染性變性疾病，多于青春期發(fā)病，可頓挫性或進(jìn)行性緩慢發(fā)展。它常造成不規(guī)則近視散光及高度近視，晚期會(huì)出現(xiàn)角膜后彈力層破裂、急性角膜水腫，形成混濁瘢痕，視力顯著下降，此階段要改善視力只能行角膜移植術(shù)。核黃素/紫外光(370nm)角膜交聯(lián)術(shù)被認(rèn)為是一種能有效控制圓錐角膜進(jìn)展的治療方法，其原理是滲入角膜基質(zhì)的核黃素與紫外光相互作用，產(chǎn)生一種活性氧組的物質(zhì)，這種物質(zhì)可以誘導(dǎo)膠原纖維，產(chǎn)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，從而使角膜纖維增粗，角膜細(xì)胞凋亡，提高角膜對(duì)其它一些酶抵抗效應(yīng)，從而防止圓錐角膜進(jìn)一步發(fā)展造成更嚴(yán)重的角膜以及視力的損害。

由于角膜上皮的特殊結(jié)構(gòu)及藥物核黃素難透上皮的特性，目前臨床用常用的交聯(lián)手術(shù)多是去上皮角膜膠原交聯(lián)術(shù)，并取得了良好的臨床效果。去上皮角膜膠原交聯(lián)術(shù)有利于角膜基質(zhì)對(duì)核黃素的吸收而增強(qiáng)角膜膠原的交聯(lián)強(qiáng)度，但增加了術(shù)后感染的發(fā)生概率和角膜上皮修復(fù)時(shí)間，在術(shù)后24-48h，術(shù)眼會(huì)有強(qiáng)烈的異物感、燒灼感和流淚，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)角膜水腫及角膜大面積的薄霧；而保留角膜上皮的交聯(lián)術(shù)則基本消除以上并發(fā)癥。

因此研究可透上皮的核黃素藥物試劑具有重要研究意義及應(yīng)用價(jià)值。基于此，本發(fā)明人經(jīng)過創(chuàng)造性研究，提出本項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和不足，本發(fā)明的目的是提供一種基于ZIF-8和核黃素的復(fù)合納米材料及其制備方法，該復(fù)合納米材料可以提高核黃素透上皮能力并提高角膜交聯(lián)效果，從而在保留角膜上皮的交聯(lián)術(shù)中作為藥物載體具有非常重要的臨床價(jià)值。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一個(gè)方面是將核黃素分散到2-甲基咪唑的甲醇溶液中，在攪拌的情況下加入硝酸鋅的甲醇溶液，在室溫條件下攪拌均勻，2-甲基咪唑與硝酸鋅反應(yīng)合成正電位和脂溶性的ZIF-8金屬有機(jī)框架材料，且該合成過程中該ZIF-8金屬有機(jī)框架材料為載體復(fù)合攜帶負(fù)電位的核黃素，得到復(fù)合納米材料。

進(jìn)一步設(shè)置是將120-360mg的2-甲基咪唑和不同量的核黃素分散到10ml的甲醇溶液中，攪拌均勻后，將10ml含有60-240mg硝酸鋅的甲醇溶液加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌4-6h,離心得到復(fù)合納米材料。

另外，本發(fā)明還提供一種如所述的制備方法所制備的基于ZIF-8和核黃素的復(fù)合納米材料。

此外，本發(fā)明還提供一種用于保留上皮的角膜交聯(lián)術(shù)的眼藥水，該眼藥水包含有權(quán)利要求3所述的基于ZIF-8和核黃素的復(fù)合納米材料。

將所制備的ZIF-8-核黃素復(fù)合納米材料的水溶液滴到兔子的眼表，浸潤時(shí)間為30-60min，之后用30mW，波長為365nm的UV燈照射30min，期間每隔5min補(bǔ)滴一次ZIF-8-核黃素復(fù)合納米材料溶液，檢測(cè)光照后的角膜交聯(lián)效果。我們發(fā)現(xiàn)所合成的ZIF-8-核黃素復(fù)合納米材料在紫外光的照射下具有顯著的角膜膠原交聯(lián)效果。