[發明專利]一類苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202010190916.3
• 申請日: 2020-03-18
• 公開（公告）號: CN111410638B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 劉敬波;王遠宏;張立;田小衛
• 申請（專利權）人: 天津農學院
• 主分類號: C07D285/24
• 分類號: C07D285/24;A01N43/88;A01P3/00
• 代理公司: 天津市亦略知識產權代理事務所(普通合伙) 12250
• 代理人: 黎鵬

本發明提出一類苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯類衍生物及其制備方法和用途，該物質具有如下化學結構通式Ⅶ：其中，R₁為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或硝基；R₂為氫、甲基或芐基。本發明將活性基團3,4?二氫?2H?1,2,4?苯并噻二嗪1,1?二氧基替換甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的側鏈部分后與其藥效團合理拼接，合成了一類結構新穎、廣譜、高效、低毒的殺菌劑，其可以與現有的殺菌劑交替使用，避免或延緩抗性產生，制備條件常規、后續處理簡便，易于實現工業化。

技術領域

本發明屬于農用殺菌劑技術領域，涉及含N、含S的苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯類衍生物，特別是3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧基甲氧基丙烯酸酯類衍生物及其制備方法與用途。

背景技術

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑不僅具有高效、低毒、廣譜的殺菌活性，且具有內吸性強的特點，現已成為全球最主要的農用殺菌劑之一。2016年，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑以33.96億美元的總銷售額，占全球殺菌劑市場22.2％的份額，是極具發展潛力和市場活力的新型農用殺菌劑。該類殺菌劑是一類線粒體呼吸鏈抑制劑，主要通過抑制真菌的線粒體呼吸鏈中的細胞色素bel復合物，阻止電子傳遞從而抑制真菌生長。但是，由于甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑作用位點單一和廣泛、不合理地使用，抗性問題隨之出現。最初只是發生在谷物上，現在大豆上也有抗性表現，其抗性問題的產生會帶來更多的不可控局面比如病菌的繁殖更快等。因此，急需合成一些新型的殺菌劑，與現有的殺菌劑交替使用，避免或延緩抗性產生。

發明內容

為解決以上現有技術的不足，本發明提出了一類苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯類衍生物及其制備方法和用途。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一類苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯類衍生物，具有如下化學結構通式Ⅶ：

其中，R₁為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或硝基；R₂為氫、甲基或芐基。

具體來講，包括如下27種化合物：

3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物是一類非常重要的含N和S的雜環骨架，具有良好的環境相容性和廣泛的生物活性；同時，3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物含有磺胺基，屬于環磺胺類化合物，磺胺類化合物具有廣譜的生物活性，如抗真菌、殺蟲、抗病毒活性等，而且，磺胺結構能夠與生物體內的多種酶形成氫鍵，繼而作為藥效團廣泛應用于醫藥和農藥藥物分子設計。基于此，本發明利用活性基團拼接的原理，將活性基團3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧基替換甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的側鏈部分，與其藥效團合理拼接，設計合成了一類苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯類衍生物，該衍生物與現有的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑結構不同，且與現有殺菌劑無交互抗性，是一類結構新穎、廣譜、高效、低毒的殺菌劑先導化合物。現有的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產生抗藥性的原因是作用位點的氨基酸殘基序列與側鏈芳環之間的相互作用被毀壞，本發明側重于其側鏈部分的結構改造，因此為解決該類殺菌劑的抗性問題提供了一種新的思路與可能。

本發明采取如下合成線路制備該苯并噻二嗪甲氧基丙烯酸酯類衍生物：

化合物Ⅰ溶解于乙醇后經二水合氯化亞錫還原先制成化合物Ⅱ，之后化合物Ⅱ和原甲酸三乙酯在回流條件下制成化合物IV，然后化合物Ⅲ或化合物IV經過硼氫化鈉還原制成化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ與化合物Ⅵ親核取代反應后制成目標產物Ⅶ；其中，R₁為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或硝基，R₂為氫、甲基或芐基，R′₂為甲基或芐基。

具體制備步驟如下：