[發明專利]桔梗多糖通過自噬在拮抗伏馬毒素B1誘導的細胞凋亡中的用途

有效

• 申請號: 202010189615.9
• 申請日: 2020-03-18
• 公開（公告）號: CN111358805B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 趙曉娜;劉建柱;程國棟;鄧干臻;李克鑫;李克欽;劉國濤;李雯
• 申請（專利權）人: 山東農業大學
• 主分類號: A61K31/715
• 分類號: A61K31/715;A61P11/00;A61P31/10;A61K36/346
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 薛鵬喜

本發明公開了桔梗多糖通過自噬在拮抗伏馬毒素B1誘導的細胞凋亡中的用途。本發明研究發現，FB1對肺泡巨噬細胞的毒性作用主要體現在誘導細胞凋亡。桔梗多糖通過PI3K/Akt/mTOR和MEK/ERK這兩條信號通路誘導自噬，進而通過自噬拮抗FB1誘導的肺泡巨噬細胞凋亡，從而實現了對肺泡巨噬細胞的保護作用。本發明闡明了桔梗多糖在肺泡巨噬細胞凋亡和自噬之間串擾的調節機制，為開發相應疾病的治療藥物提供了理論基礎。

技術領域

本發明屬于桔梗多糖的醫藥用途領域，具體涉及桔梗多糖通過自噬在拮抗伏馬毒素 B1誘導的細胞凋亡中的用途。

背景技術

伏馬菌素B1(FB1)是由鐮刀菌(Fusarium verticillioides)產生的霉菌毒素，通常與玉米有關。它會產生物種特異性和器官特異性毒性，包括馬白腦腦軟化、豬肺水腫以及大多數動物物種的肝或腎損害等。

肺泡巨噬細胞是肺部抵抗病原感染的重要組成部分，當與致病因子接觸后，肺泡巨噬細胞伸出假足，將其包圍直至形成封閉小體，接著小體從細胞膜脫離形成細胞漿的吞噬體，最后與細胞內的溶酶體融合，后者含有多種能夠消化致病菌的蛋白酶，達到殺死致病因子的目的。

FB1會對肺泡巨噬細胞產生毒性，因此，研究如何拮抗FB1誘導的肺泡巨噬細胞損傷具有十分重要的意義。

凋亡可能是通過細胞表面死亡受體的外在刺激而觸發的，例如TNF-α(腫瘤壞死因子 -α)，Fas(CD95/APO1)和TRAIL(TNF相關的凋亡誘導配體)受體，或者是通過線粒體信號通路的內在刺激來觸發的。在這兩種情況下，半胱氨酸天冬氨酰蛋白酶的激活都會導致線粒體膜通透性，染色質濃縮和DNA片段化，這些事件使凋亡細胞具有獨特的特征形態，包括：細胞的聚集、染色質凝結、細胞核碎裂和凋亡小體脫落、含有細胞質的液泡和完整的細胞器。

自噬是細胞中最重要的降解系統之一，其中受損或不必要的蛋白質和細胞器被轉運至溶酶體并降解。自噬大約有三類，包括巨自噬、微自噬和伴侶介導的自噬。凋亡和自噬是保持體內穩態的兩個進化上保守的過程，細胞凋亡和自噬之間的功能串擾很復雜。在某些細胞環境下，自噬起應激反應的作用，以抑制細胞凋亡并促進細胞存活。然而，在其他情況下，自噬可能是caspase依賴性或獨立性細胞死亡的機制。研究凋亡與自噬串擾的分子機制對于各種疾病的治療具有重要的意義。

桔梗(Platycodon grandiflorum(Jacq)A.DC)為桔?？平酃?，是一種多年生的草本植物。桔梗的主要化學成分有桔梗皂苷、揮發油、甾體、黃酮類、多糖等。桔梗用于咽痛、音啞、咳嗽痰多、胸悶不暢、瘡瘍膿成不潰等癥，具有利咽、宣肺、祛痰、排膿等功效。桔梗還可以作為食品，其含有豐富的營養，含多種人體所必需的微量元素和氨基酸。現代藥理學研究發現桔梗具有多種生物學活性，如改善胰島素抵抗、抗氧化、消炎、增強機體免疫功能及抗腫瘤等。

桔梗多糖是桔梗的主要活性成分之一，前期研究發現桔?？偠嗵悄軌蜣卓褂婶驶杌镩g氯苯腙(CCCP)所誘導的細胞凋亡。但是，一方面，多糖的分子量、化學組成、糖苷鍵、構象、支化度等都會對多糖的活性產生影響，因此，多糖的活性是存在差異性和不可預測性的；另一方面，不同種類的誘導物對細胞的損傷機制是不同的，因此，即使是同一物質對于不同誘導物所引發的細胞損傷的作用效果也是不可預期的。目前還未見有關于桔梗多糖通過自噬拮抗伏馬毒素B1誘導的細胞凋亡方面的報道。

發明內容

針對上述現有技術，本發明的目的是提供桔梗多糖通過自噬在拮抗伏馬毒素B1誘導的細胞凋亡中的新用途。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面，提供桔梗多糖在制備PI3K/Akt/mTOR和MEK/ERK信號通路的調控劑中的用途。

本發明的第二方面，提供桔梗多糖通過調控PI3K/Akt/mTOR和MEK/ERK信號通路的活性在制備細胞自噬激活劑中的用途。