[發明專利]注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉及其制備方法

有效

• 申請號: 202010187662.X
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111150709B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 梅開忠
• 申請（專利權）人: 天津梅花生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/573;A61K47/10;A61K47/26;A61P5/00;A61P7/00;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;李旭

本發明公開了注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉制劑及其制備方法。處方組成包含琥珀酸甲潑尼龍、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、甘露醇、乳糖、注射用水，根據注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的規格有不同的用量。藥液配制過程注重琥珀酸甲潑尼龍分散轉速的控制，特別是堿液加入程序轉速、時間等有關參數的控制，凍干采用極速冷凍，梯度分階段干燥的工藝，制得的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，外觀疏松粉末狀，復溶性好，復溶后燈檢無乳光，不溶性微粒檢測合格，游離甲潑尼龍和有關物質含量小，符合質量標準要求，并且大大縮短了凍干時長，提高了生產效率。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉制劑及其制備方法。

背景技術

甲潑尼龍是一種合成的糖皮質激素。甲潑尼龍及其衍生物主要用于抗炎、免疫抑制、血液疾病及腫瘤治療、休克治療、內分泌失調及其他病癥。由于甲潑尼龍是難溶于水的有機物，做成注射劑型需要制成甲潑尼龍琥珀酸的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，以增加其溶解度，便于給藥。目前臨床應用主要為甲潑尼龍的琥珀酸鈉鹽。甲潑尼龍琥珀酸鈉為甲潑尼龍的前體化合物，能夠在體內被膽堿酯酶水解為游離甲潑尼龍發揮藥效，因此注射劑規格均以甲潑尼龍計。

現有的甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑型為凍干粉針劑，有多種規格。現有技術在溶液配制過程中均為將琥珀酸甲潑尼龍與堿液先反應，再用緩沖鹽調節pH，這樣可能導致琥珀酸甲潑尼龍在瞬時接觸大量堿液的情況下，部分酯鍵斷裂，產生游離甲潑尼龍，影響制劑質量。

中國專利CN200610076703.8公開了一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物及其制備方法，但是其凍干時間耗時較長，生產效率低。

中國專利申請201410670438.0公開了一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的制備方法，凍干時間大大縮短，但是并未公開對制劑凍干過程中的關鍵影響因素真空度的控制，且總凍干時間也較長。

賈元超，彭怡星在《注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的制備及質量研究》中對輔料進行選擇及用量確定，分別比較了賦形劑為乳糖和賦形劑為甘露醇時，制劑成品外觀、有關物質及穩定性考察，結果顯示使用乳糖為賦形劑時，且用量為25mg/支時，有關物質增加緩慢，穩定性良好，而甘露醇作為賦形劑的處方，比乳糖為賦形劑的處方游離甲潑尼龍、有關物質增長快。未披露乳糖和甘露醇混合賦形劑的處方。

在凍干粉針中，賦形劑用來支撐原料成型起主要骨架作用。甘露醇易溶于水，為白色透明的固體，常作為賦形劑，甘露醇無吸濕性，干燥快，化學穩定性好。

本發明利用乳糖和甘露醇作為賦形劑和凍干保護劑，使得凍干粉針更加均勻，復溶性好，且復溶后觀察沒有乳光，并且，對處方工藝關鍵步驟參數的控制縮短了凍干時間，提高生產效率。因此，本發明提供了一種注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，并且提供了該凍干粉針制劑的制備方法。

發明內容

本發明提供的注射用琥珀酸甲潑尼龍，外觀均勻，復溶性好，燈檢無乳光，游離甲潑尼龍和有關物質較少，符合質量標準，且工藝優化提高了生產效率。以下是本發明的技術方案。

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，每支處方組成如下：

琥珀酸甲潑尼龍 50～160mg

磷酸二氫鈉 1.5g～2.0mg

磷酸氫二鈉 15～20mg

氫氧化鈉 4～14mg

甘露醇 0～25mg

乳糖 0～25mg

注射用水 定重至1～1.5g

藥液的配制過程包括以下步驟：