[發明專利]修飾的T淋巴細胞

在審

• 申請號: 202010187321.2
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN111643663A
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: 斯圖爾特·阿博特;天建·李;畢濤·梁
• 申請（專利權）人: 細胞基因公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K39/00;A61K35/17;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶

本文提供當細胞死亡多肽被多聚化或二聚化時，引起細胞例如表達細胞死亡多肽的細胞(例如T淋巴細胞)死亡的表達人工細胞死亡多肽的細胞(例如T細胞)。本文還提供所述細胞(例如T淋巴細胞)治療疾病或癌癥的用途。

本申請是申請日為2014年03月14日、申請號為201480028401.6、名稱為“修飾的T淋巴細胞”的發明申請的分案。

本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時專利申請號61/794,294的優先權，其公開內容通過引用以其整體結合到本文中。

1.發明領域

本文的公開內容涉及免疫學領域，更具體地說，涉及T淋巴細胞或其它免疫細胞的修飾。

2.發明背景

T淋巴細胞識別并與包括腫瘤相關或腫瘤特異性抗原在內的特異性抗原相互作用。因為T淋巴細胞能夠殺死腫瘤細胞，所以最近25年一直對用T淋巴細胞(抗原特異性T淋巴細胞或經遺傳修飾表達一種或多種嵌合抗原受體(CAR；參見例如Eshhar，美國專利號7,741,465；Eshhar，美國專利申請公布號2012/0093842)的T淋巴細胞)靶向腫瘤細胞都十分感興趣。然而，鑒于T淋巴細胞不僅僅有殺死呈遞某種抗原的腫瘤細胞而且還有殺死呈遞相同抗原的正常細胞的能力，因此需要將在給予患者后如果脫靶效應證明對患者有害則能夠快速殺死所述細胞的安全機制摻入T淋巴細胞中。

雖然描述了殺死T細胞的系統(Straathof等(2005)Blood105(11):4247-4254)，但該系統依賴于特殊且難以進行的蛋白質修飾，使該系統不便于實際應用。因此，本領域存在對相對簡單且易于構建的快速殺死治療性T淋巴細胞的安全系統的需要。本文提供包含這類安全系統的T淋巴細胞。

發明概述

本文提供包含當通過多聚試劑(multimerizing agent)(例如二聚試劑(dimerizing agent))多聚化(例如二聚化)時在表達多肽的細胞(例如T淋巴細胞)中產生凋亡誘導信號，導致細胞死亡(例如通過細胞凋亡)的人工可多聚化的(例如可二聚化的)多肽(本文亦稱為“細胞死亡多肽”)的遺傳修飾細胞，例如免疫細胞，例如T淋巴細胞，例如人T淋巴細胞。雖然不希望受任何特殊機制或理論的束縛，但是認為當細胞的足夠數目的多個細胞死亡多肽多聚化(例如二聚化)時，由此產生的聚集的凋亡誘導信號足以殺死細胞，例如使細胞進行細胞凋亡。

本文提供的細胞死亡多肽可與任何細胞，特別是任何哺乳動物細胞，例如任何人細胞結合使用。例如，所述細胞死亡多肽提供例如用于細胞治療劑的有用的安全特征。因此，細胞死亡多肽例如對于包含細胞治療劑(例如表達嵌合抗原受體的CAR T淋巴細胞)的藥物產品可能是重要的，因為如果這種快速殺死變成需要的，例如如果給予的細胞在接受它們的患者中引起任何不需要的或有害的作用，或如果不再需要在受試者中存在細胞治療劑(例如T淋巴細胞)，則細胞死亡多肽能夠快速殺死細胞治療劑(例如T淋巴細胞)。因此，在某些實施方案中，本文提供的細胞死亡多肽可與任何可給予的細胞，例如細胞治療劑、例如哺乳動物細胞治療劑、例如人細胞治療劑聯合使用。其中可以使用細胞死亡多肽和多聚試劑或二聚試劑的細胞的非限制性實例包括但不限于自然殺傷(NK)細胞、樹突細胞(DC)、胚胎干細胞(例如公開于美國專利號7,468,276、8,057,788和8,202,703的胚胎干細胞，其公開內容通過引用以其整體結合到本文中)、來自臍帶血、胎盤血、外周血、骨髓、牙髓、脂肪組織、骨軟組織等的間充質樣干細胞；胚胎干細胞、胚胎生殖細胞、神經嵴干細胞、神經干細胞和分化細胞(例如成纖維細胞等)。細胞死亡多肽和多聚試劑或二聚試劑也可用于腫瘤細胞系，例如用于動物模型實驗目的。

通常，細胞死亡多肽是使用可給予的多聚試劑或二聚試劑，例如小分子、多肽(非細胞死亡多肽)例如抗體、寡核苷酸或多糖可多聚化的或可二聚化的。細胞死亡多肽不包含FK506結合蛋白(FKBP)、其功能部分、其修飾部分，且多聚試劑或二聚試劑不是FKBP配體。