[發明專利]一種阿托品及硫酸阿托品的合成方法

在審

• 申請號: 202010185906.0
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111253389A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 丁楊;許龍;曹陽;黃美容
• 申請（專利權）人: 合肥創新醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 楊霞

1.一種阿托品的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將式(Ⅰ)所示的托品酸與乙酰化試劑進行羥基的酯化反應，得到式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸；

(2)將式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸與氯化試劑進行羧基的酰氯化反應，得到式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯；

(3)將式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯與托品醇酸鹽進行酰氯的親核取代反應，得到式(Ⅳ)所示的阿托品；

2.根據權利要求1所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述乙酰化試劑為乙酸酐或者乙酰氯中的一種或者多種的組合；

優選地，乙酰化試劑的用量是式(Ⅰ)所示的托品酸摩爾量的1-1.2倍。

3.根據權利要求1或2所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述酯化反應的反應溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或者四氫呋喃中的一種或者多種的組合，所述酯化反應的反應催化劑為DMF、吡啶或者DMAP中的一種或者多種的組合；

優選地，催化劑的用量是式(Ⅰ)所示的托品酸摩爾量的10-20％。

4.根據權利要求1-3任一項所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述氯化試劑為氯化亞砜、草酰氯、三氯氧磷或者五氯化磷中的一種或者多種的組合；

優選地，所述氯化試劑的用量是式(Ⅱ)所示的乙酰托品酸摩爾量的1-1.2倍。

5.根據權利要求1-4任一項所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述托品醇酸鹽為托品醇磺酸鹽、托品醇鹽酸鹽、托品醇氫溴酸鹽或者托品醇三氟乙酸鹽中的一種或者多種的組合，所述托品醇磺酸鹽優選為托品醇甲磺酸鹽或者對甲苯磺酸酸鹽；所述親核取代反應的反應催化劑為吡啶或者DMAP中的一種或者多種的組合；

優選地，所述托品醇酸鹽的用量是式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯摩爾量的1-1.2倍。

6.根據權利要求1-5任一項所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，將式(Ⅲ)所示的乙酰托品酰氯與托品醇酸鹽進行酰氯的親核取代反應后，還包括：加酸進行酯水解，再加堿調節pH＝12-13，得到式(Ⅳ)所示的阿托品；

優選地，所述酸為鹽酸或者硝酸，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀或者氫氧化鈉。

7.根據權利要求1-6任一項所述的阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，還包括將得到的式(Ⅳ)所示的乙酰阿托品進行重結晶以完成純化；優選地，所述重結晶的溶劑為二氯甲烷和正庚烷混合溶劑、二氯甲烷和正己烷混合溶劑或者單純甲苯溶劑；

優選地，所述重結晶的溶劑為體積比為1-2:7-10的二氯甲烷和正己烷混合溶劑。

8.一種硫酸阿托品的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(4)將式(Ⅳ)所示的阿托品與硫酸反應成鹽，得到式(Ⅴ)所示的硫酸阿托品；

其中，以權利要求1-7任一項所述合成方法合成得到式(Ⅳ)所示的阿托品。

9.根據權利要求8所述的硫酸阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，所述硫酸為含量37-98wt％的硫酸溶液。

10.根據權利要求8或9所述的硫酸阿托品的合成方法，其特征在于，步驟(4)具體包括：向式(Ⅳ)所示的阿托品中滴加硫酸溶液直至pH＝5-6，從而將式(Ⅳ)所示的阿托品與硫酸成鹽，得到式(Ⅴ)所示的硫酸阿托品。