[發明專利]去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯及其合成方法和抗腫瘤應用

在審

• 申請號: 202010184587.1
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111269242A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 賀春陽;李曉飛;賈佳;王樂;張建永;晏容
• 申請（專利權）人: 遵義醫科大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C07D493/18;A61P35/00
• 代理公司: 遵義市岡鴻專利代理事務所(普通合伙) 52102
• 代理人: 陳源鴻

本發明提供了1種結構式如I所示去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯的合成及其抗腫瘤應用。式I所示的去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯具體結構包括：活性測試表明，本發明設計并合成得到的如I所示的去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯是一種適合的抗腫瘤候選藥物，尤其是作為抗肝癌的候選藥物。相對于陽性對照藥品去甲斑蝥素、去甲斑蝥素酸鈉提高了水溶解性，穩定性及抗腫瘤活性。此外，本發明的去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯的合成方法，原料易得，非常易于操作實施。

技術領域

本發明屬于新藥設計與合成領域，具體涉及一類去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯的合成及其抗腫瘤應用。

背景技術

斑蝥素(cantharidin,CA)是從芫菁科昆蟲斑蝥體內提取的一種抗癌物質，對肝癌、卵巢癌、食道癌等有良好療效，尤其對原發性肝癌有特殊的抑制作用。但由于斑蝥素的劇烈毒性，嚴重刺激人體泌尿系統和消化系統，在其臨床應用方面有一定的局限性。人工合成的斑蝥素衍生物去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD)，其構型與斑蝥素相同，但2，3位甲基被氫取代，毒副作用明顯降低，不但能刺激骨髓而有升高白細胞的作用，同時具有保護肝細胞、增強免疫的作用，但是由于去甲斑蝥素在人體內滯留時間短，而稍過量即出現不良反應，劑量的限制很大程度上阻礙該藥物發揮療效。去甲斑蝥素酸鈉是去甲斑蝥素在堿性條件下水解制得，化合物毒性明顯降低，且藥理作用明確，能夠應用于臨床。

因此，合成高效低毒的去甲斑蝥素衍生物，拓展斑蝥素類抗癌藥物的種類意義重大，這已經成為現代中藥的抗腫瘤研究熱點。

“氟”是一個十分神奇的原子，它具有小的原子半徑(介于氫原子和氧原子之間)，最大的電負性，因此將氟原子或含氟基團選擇性地引入到藥物先導分子中可以使母體分子的物理性質、化學性質以及生物活性發生顯著的變化。據藥物學家統計，將氟引入到藥物先導分子之中可以使其成藥的幾率提高十倍，目前30-40％的農藥含氟，20％的上市藥物含氟，因此高效的合成一些生物活性分子的含氟類似物是獲取高活性藥物先導分子的有效手段，是新藥研發的重要途徑之一

目前，在斑蝥素中引入含氟基團的研究較少，同時為了尋找藥效更好、毒性更小的抗腫瘤藥物候選者，拓展斑蝥素類抗腫瘤藥物的種類，我們設計將含氟基團引入到去甲斑蝥素中，合成了去甲斑蝥素含氟衍生物，為后續的抗癌活性篩選奠定基礎。

發明內容

一方面，本發明提供了一種去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯；其結構式如式I所示，

式I所示的去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯具體結構包括：

另一方面，本發明提供了如上所述的去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯I的合成方法，包括以下步驟：1)側鏈單氟苯甲醇5(化合物5)與去甲斑蝥素(化合物4)在有機溶劑中，一定溫度條件下，通過有機堿作用，反應得到式I所示的去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯，合成路線見以下：

在具體實施方案中，單氟苯甲醇(化合物5)分別為2-氟苯甲醇、3-氟苯甲醇、4-氟苯甲醇。

在一種優選的實施方式中，上述步驟1)所述的有機堿選自三乙胺、4-二甲氨基吡啶(縮寫4-DMAP)等，優選4-DMAP。

在一種優選的實施方式中，上述步驟1)所述的溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷等，優選二氯甲烷(縮寫DCM)，溫度優選為60℃。

再一方面，本發明還提供了合成式I所示的去甲斑蝥素羧酸單氟芐酯的底物4及其制備方法，包括步驟：a)以呋喃為原料，與順丁烯二酸酐(化合物1)在有機溶劑中反應得到5-烯去甲斑蝥素(化合物2)；b)5-烯-去甲斑蝥素2在有機溶劑中與氫氣加成反應得到底物去甲斑蝥素(化合物4)，合成路線見以下：