[發(fā)明專利]去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯及其合成方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202010184573.X | 申請(qǐng)日： | 2020-03-17 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111362962B | 公開（公告）日： | 2022-08-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李曉飛;賀春陽;賈佳;王樂;張建永;晏容;劉云 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 遵義醫(yī)科大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07D493/08 | 分類號(hào)： | C07D493/08;C07D493/18;A61P35/00 |
| 代理公司： | 遵義市岡鴻專利代理事務(wù)所(普通合伙) 52102 | 代理人： | 劉剛 |
| 地址： | 563000 *** | 國(guó)省代碼： | 貴州;52 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 斑蝥素 羧酸 四氟芐酯 及其 合成 方法 | ||
去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯及其合成方法，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，式I所示的去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯具體結(jié)構(gòu)包括：本發(fā)明的化合物分子結(jié)構(gòu)引入了羧基，提高了水溶解性，穩(wěn)定性；由于引入含氟基團(tuán)，能使母體分子的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)以及生物活性發(fā)生顯著的變化，從而可增強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)效力。此外，本發(fā)明的合成方法原料易得，非常易于操作實(shí)施。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯及其合成方法。
背景技術(shù)
斑蝥素(cantharidin,CA)是從芫菁科昆蟲斑蝥體內(nèi)提取的一種抗癌物質(zhì)，對(duì)肝癌、卵巢癌、食道癌等有良好療效，尤其對(duì)原發(fā)性肝癌有特殊的抑制作用。但由于斑蝥素的劇烈毒性，嚴(yán)重刺激人體泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，在其臨床應(yīng)用方面有一定的局限性。人工合成的斑蝥素衍生物去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD)，其構(gòu)型與斑蝥素相同，但2，3位甲基被氫取代，毒副作用明顯降低，不但能刺激骨髓而有升高白細(xì)胞的作用，同時(shí)具有保護(hù)肝細(xì)胞、增強(qiáng)免疫的作用，但是由于去甲斑蝥素在人體內(nèi)滯留時(shí)間短，而稍過量即出現(xiàn)不良反應(yīng)，劑量的限制很大程度上阻礙該藥物發(fā)揮療效。去甲斑蝥素酸鈉是去甲斑蝥素在堿性條件下水解制得，化合物毒性明顯降低，且藥理作用明確，能夠應(yīng)用于臨床。
因此，合成高效低毒的去甲斑蝥素衍生物，拓展斑蝥素類抗癌藥物的種類意義重大，這已經(jīng)成為現(xiàn)代中藥的抗腫瘤研究熱點(diǎn)。
“氟”是一個(gè)十分神奇的原子，它具有小的原子半徑(介于氫原子和氧原子之間)，最大的電負(fù)性，因此將氟原子或含氟基團(tuán)選擇性地引入到藥物先導(dǎo)分子中可以使母體分子的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)以及生物活性發(fā)生顯著的變化。據(jù)藥物學(xué)家統(tǒng)計(jì)，將氟引入到藥物先導(dǎo)分子之中可以使其成藥的幾率提高十倍，目前30-40％的農(nóng)藥含氟，20％的上市藥物含氟，因此高效的合成一些生物活性分子的含氟類似物是獲取高活性藥物先導(dǎo)分子的有效手段，是新藥研發(fā)的重要途徑之一
目前，在斑蝥素中引入含氟基團(tuán)的研究較少，同時(shí)為了尋找藥效更好、毒性更小的抗腫瘤藥物候選者，拓展斑蝥素類抗腫瘤藥物的種類，我們?cè)O(shè)計(jì)將含氟基團(tuán)引入到去甲斑蝥素中，合成了去甲斑蝥素含氟衍生物，為后續(xù)的抗癌活性篩選奠定基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯及其合成方法。
一種去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，
式I所示的去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯具體結(jié)構(gòu)包括：
一種去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯的合成方法，其特征在于：該合成方法包括以下步驟：
側(cè)鏈四氟苯甲醇(化合物5)與去甲斑蝥素(化合物4)在有機(jī)溶劑中，一定溫度條件下，通過有機(jī)堿作用，反應(yīng)得到式I所示的去甲斑蝥素羧酸四氟芐酯，合成路線見以下：
所述的四氟苯甲醇(化合物5)為2,3,4,5-四氟苯甲醇、2,3,4,6-四氟苯甲醇或2,3,5,6-四氟苯甲醇。
所述的有機(jī)堿為三乙胺或4-二甲氨基吡啶(縮寫4-DMAP)；優(yōu)選4-DMAP。
所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷(縮寫DCM)；優(yōu)選為DCM，溫度優(yōu)選為60℃。
所述的去甲斑蝥素(化合物4)的制備方法，包括以下步驟：
a)以呋喃為原料，與順丁烯二酸酐(化合物1)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到5-烯去甲斑蝥素(化合物2)；
b)5-烯去甲斑蝥素(化合物2)在有機(jī)溶劑中與氫氣加成反應(yīng)即得到底物去甲斑蝥素(化合物4)，合成路線見以下：
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