[發(fā)明專利]一種替莫唑胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010184524.6
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN111233871B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊盟;徐肖潔;景亞婷
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇美迪克化學(xué)品有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 向亞蘭

1.一種替莫唑胺的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)使N-甲基脲與甲酰化試劑進行甲酰化反應(yīng)，生成N-甲基-N’-甲酰基脲；

(2)使N-甲基-N’-甲酰基脲與2-氨基-2-氰基乙酸乙酯在酸存在下、在溶劑中進行環(huán)化反應(yīng)，生成1-(甲基氨基甲酰基)-5-氨基咪唑-4-甲酸乙酯；

(3)使1-(甲基氨基甲酰基)-5-氨基咪唑-4-甲酸乙酯分別進行重氮化反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)，生成3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸乙酯；

其中，使所述重氮化反應(yīng)和所述環(huán)化反應(yīng)在-10℃～0℃下、在鹵鹽的存在下進行，所述鹵鹽為氯化鋰；

使所述重氮化反應(yīng)在添加亞硝酸鈉、乙酸后進行；

(4)使3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸乙酯與酰胺化試劑在催化劑存在下進行酰胺化反應(yīng)，得到替莫唑胺；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述甲酰化試劑為選自甲酸、原甲酸三乙酯和甲乙酐中的一種或多種的組合；和/或，步驟(1)中，所述N-甲基脲與所述甲酰化試劑的投料摩爾比為1.0∶1.0-1.1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，使所述甲酰化反應(yīng)在溫度20-80℃下進行。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的酸為選自乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、硫酸和磷酸中的一種或多種的組合；和/或，步驟(2)中，所述溶劑為選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚和甲苯中的一種或多種的組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述N-甲基-N’-甲酰基脲、所述2-氨基-2-氰基乙酸乙酯和所述酸的投料摩爾比為1.0∶1.0-1.2∶1.0-3.0。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述環(huán)化反應(yīng)在溫度50-100℃下進行。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述酰胺化試劑為氨；和/或，步驟(4)中，在進行所述酰胺化反應(yīng)時，所述酰胺化試劑以酰胺化試劑溶液的形式進行添加，所述酰胺化試劑溶液為氨的水溶液、氨的乙醇溶液或氨的甲醇溶液。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述催化劑為選自硫酸銅、硝酸銅、醋酸銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅和單質(zhì)銅中的一種或多種的組合；和/或，步驟(4)中，所述3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸乙酯、所述酰胺化試劑和所述催化劑的投料摩爾比為1.0∶3.0-10.0∶0.01-0.10。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替莫唑胺的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述酰胺化反應(yīng)在溫度70-100℃下進行。