[發明專利]含氟吡唑并嘧啶化合物和藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 202010183024.0
• 申請日: 2020-03-16
• 公開（公告）號: CN111718349B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 黃偉;楊光富;卓林勝;徐紅闖;王明書
• 申請（專利權）人: 華中師范大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/519
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 陳靜;劉依云

本發明涉及生物醫藥領域，公開了含氟吡唑并嘧啶化合物和藥物組合物及其應用，該含氟吡唑并嘧啶化合物具有式(I)所示的結構。本發明提供的具有式(I)所示結構的含氟吡唑并嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物，或其前藥對TRK激酶的野生酶和多種突變體均表現出優異的抑制活性。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種含氟吡唑并嘧啶化合物、一種含有該含氟吡唑并嘧啶化合物的藥物組合物、前述含氟吡唑并嘧啶化合物及藥物組合物的應用。

背景技術

NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)為神 經營養因子酪氨酸受體，隸屬于受體酪氨酸激酶家族。TRK家族主要包括3個成員，NTRK1/TRKA， NTRK2/TRKB和NTRK3/TRKC。完整的TRK激酶包括胞外區、跨膜區和胞內區三個部分。TRK激酶的胞外區與相應的配體結合之后，能夠引起激酶構型變化，形成二聚體。TRK激酶的胞內區發生自體磷酸化從而激活自身的激酶活性，進而進一步激活下游的信號轉導通路(如MAPK，AKT，PKC 等)，產生相應的生物學功能；其中NGF(神經生長因子)結合TRKA， BDNF(衍生的神經營養因子)結合TRKB，以及NT3(神經營養因子3)結合 TRKC。

TRK激酶在神經的發育過程中發揮重要的生理功能，包括神經元軸突的生長與功能維持、記憶的發生發展以及保護神經元免受傷害等等。同時，大量的研究表明TRK信號轉導通路的活化與腫瘤的發生發展密切相關，在神經細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都發現了活化的TRK信號蛋白。

近幾年來多種TRK融合蛋白的發現，更顯示了其促進腫瘤發生的生物學功能。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在結腸癌細胞中發現的，在檢測的臨床病人中約有1.5％的發生率。后來在不同類型的臨床腫瘤病人樣本如肺癌，頭頸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、神經膠質瘤等中發現了不同類型的TRK 融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。這些不同的NTRK融合蛋白在不需要配體結合的情況下，自身處于高度活化的激酶活性狀態，因而能夠持續性的磷酸化下游的信號途徑，誘導細胞增殖，促進腫瘤的發生、發展。

因此，近幾年來，TRK融合蛋白己經成為一個有效的抗癌靶點和研究熱點，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2011146336、W02010033941、 WO2018077246等均公開了具有不同結構類型的TRK激酶抑制劑。

此外，持續給藥后出現的靶標突變是腫瘤產生耐藥性的重要原因，近期臨床上已經出現了TRK突變的病例，如TRKA G595R、G667C、G667S和 F589L的突變(Russo M等.CancerDiscovery,2016,6(1)，36-44)、TRKC G623R和G696A的突變(Drilon A.等Annals ofOncology 2016,27(5), 920-926)，而尋找新的TRK激酶抑制劑有望解決TRK突變引起的腫瘤耐藥性問題。

另外，含氮芳雜環通常具有較好的成藥性，典型的例子是ALK激酶抑制劑克唑替尼(Cui J.等.J.Med.Chem.2011,54,6342–6363)。WO2007147647 和WO2007025540也分別公開了吡唑取代的吡唑并吡啶化合物和吡唑取代的咪唑并噠嗪化合物作為ALK激酶抑制劑及其在疾病治療中的應用。

發明內容

本發明的目的之一是為了提供一種新的具有優異的抗腫瘤活性的含氟吡唑并嘧啶化合物。