[發(fā)明專利]乙烯基磺酰胺基取代的吡唑基苯甲酰胺類化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010182418.4
• 申請日: 2020-03-16
• 公開（公告）號: CN111253314B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設計）人: 李道飛;于瀟;賀亞;郝志明;白崇榮
• 申請（專利權）人: 創(chuàng)沐醫(yī)藥科技(上海)有限公司
• 主分類號: C07D231/40
• 分類號: C07D231/40;A61K31/415;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海上谷知識產(chǎn)權代理有限公司 31342
• 代理人: 蔡繼清

本發(fā)明提供了一種乙烯基磺酰胺基取代的吡唑基苯甲酰胺類化合物。具體地，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽，及其制備方法和用途。本發(fā)明的式I化合物具有優(yōu)異的FGFR抑制活性，能用于預防或治療FGFR激酶活性或表達量相關的疾病，例如癌癥。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體地，涉及一類新的吡唑類化合物、這類化合物的制備方法、含有這類化合的藥物組合物以及這類化合物作為成纖維細胞生長因子受體(FGFR)的不可逆抑制劑在防治癌癥等疾病中的用途。

技術背景

成纖維細胞生長因子(FGF)是一類結構相關的由150-200氨基酸組成的多肽，該家族大約有二十幾個成員，參與發(fā)育調控，并在多種組織中表達。成纖維細胞生長因子能刺激細胞增殖、遷移和分化，并在骨骼和肢體的發(fā)育、傷口愈合、組織修復、造血、血管生成和腫瘤的發(fā)生中起重要作用。

成纖維細胞生長因子的生物學作用是通過成纖維細胞生長因子受體(FGFR)介導的，該成纖維細胞生長因子受體是一種受體型蛋白酪氨酸激酶(RPTK)。該蛋白激酶均包括細胞外配體結合域，一個單跨膜結構域和一個胞內酪氨酸激酶結構域，其在與成纖維細胞生長因子結合后發(fā)生磷酸化作用并激活下游信號通路。目前已知的FGFR主要包括4種亞型：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。不同亞型的受體與不同的成纖維細胞生長因子有不同的親和力。

臨床發(fā)現(xiàn)多種癌癥的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的FGFR異常表達和/或激活，因此，成纖維細胞生長因子受體FGFR被廣泛認為是一類抗腫瘤的重要藥物靶標。因此也吸引了許多藥物化學家對FGFR進行了藥物化學方面的研究，由此也誕生了多個臨床化合物分子。強生公司的FGFR抑制劑Erdafitinib是一種可逆抑制劑，已被批準用于尿路上皮癌，但是由此產(chǎn)生的耐藥問題仍有待解決。最近有報道公開了不可逆抑制劑TS120可以用于治療可逆抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。可見開發(fā)FGFR不可逆抑制劑可以滿足急切的臨床需求。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是在前序工作的基礎上通過結構改進進一步開發(fā)出新的具有更好FGFR抑制活性的化合物。為實現(xiàn)該目的本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽：

式中R^a、R^b、R^c、R^d各自獨立地為氫、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-NR¹R²或C1-C6烷基；其中，所述C1-C6烷氧基和C1-C6烷基可任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NR³R⁴、-CONR⁵R⁶；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶各自獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。

在另一優(yōu)選例中，R^a、R^b、R^c、R^d各自獨立地為氫、鹵素或C1-C6烷氧基；其中，所述C1-C6烷氧基可任選地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NR³R⁴、-CONR⁵R⁶；R³、R⁴、R⁵、R⁶各自獨立地為氫或C1-C3烷基。

在另一優(yōu)選例中，R^a、R^b、R^c、R^d各自獨立地為氫、氟、氯或未取代的C1-C3烷氧基。