[發明專利]環戊并[d]嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者前藥以及應用

有效

• 申請號: 202010179508.8
• 申請日: 2020-03-16
• 公開（公告）號: CN111303053B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 徐濤;盧玲;陳棟;秦玉婷;趙維峰
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D239/70
• 分類號: C07D239/70;C07D405/12;C07D401/12;A61P35/00;A61P29/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P13/12;A61P19/02;A61P17/02;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/06;A61K31/51
• 代理公司: 青島華慧澤專利代理事務所(普通合伙) 37247
• 代理人: 劉娜

本發明公開了一類環戊并[d]嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者前藥以及應用，該化合物具有如下結構式：本發明所公開的環戊并[d]嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物可以作為HIF?2α抑制劑，用于制備治療和/或預防哺乳動物與HIF?2α相關的疾病或病癥的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類新的具有抗腫瘤活性的環戊并[d]嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者前藥以及應用。

背景技術

腎癌是起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，學術名詞全稱為腎細胞癌，又稱腎腺癌，簡稱為腎癌。腎癌約占成人惡性腫瘤的2％～3％，占成人腎臟惡性腫瘤的80％～90％。近年來腎癌發病率上升幅度在惡性腫瘤中排名第一。臨床治療表明，腎癌對放療和化療均不敏感，以VEGFR抑制劑索拉非尼和舒尼替尼為代表的靶向抗腫瘤藥物是晚期腎癌的一線治療藥物。雖然FDA批準的針對腎癌治療的藥物已經多達十種，但這些藥物均對轉移性腎癌的療效十分有限，并且容易產生耐藥。因此，發現并確證治療腎癌特異性藥物作用新靶標是一項十分緊迫并意義重大的任務。

缺氧誘導因子2a(HIF-2a)是一種影響多種基因表達的轉錄因子。它負責調控細胞對缺氧環境的反應，促進細胞在缺氧環境下的存活和增殖。HIF-2a調控的基因影響到新陳代謝、血管生成、細胞增殖、腫瘤轉移、炎癥以及逃避抗癌免疫反應等多種生理過程。它被認為與多種癌癥的惡化相關，尤其在透明細胞腎細胞癌(Clear Cell Renal CellCarcinoma,ccRCC)中起到非常重要的作用。因此，開發HIF-2a的靶點抑制藥物具有重要意義。

目前關于HIF-2a抑制劑的報道較少，僅有一個抑制劑PT2385處于1期臨床階段。因此，研發新的改進的或更高效的HIF-2a抑制劑，對于抑制腫瘤的發生、轉移和復發具有十分重要的臨床意義。

發明內容

本發明的目的是提供了環戊并[d]嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者前藥以及應用，利用本發明所述環戊并[d]嘧啶類化合物作為HIF-2a抑制劑，可以用于治療或/和預防哺乳動物(包括人)與HIF-2α相關的疾病或病癥。

為達到上述目的，本發明的技術方案如下：

環戊并[d]嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者前藥，該化合物具有式(Ⅰ)所示的結構：

其中：R₁選自芳基或雜芳基；

R₂選自氫或烷基；

R₃、R₄選自氫、鹵素或烷基；

X選自氧、氮、硫原子。

上述方案中，所述R₁為苯基、聯苯基、單環雜芳基、雙環雜芳基或吡啶基。

進一步的技術方案中，所述苯基或吡啶基被至少一個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基或和C1-C4烷氧基的取代基取代。

上述方案中，所述R₂為氫或甲基。

上述方案中，所述R₃、R₄為氫、氟或甲基。

優選地，所述化合物選自下列化合物：

3-氟-5-((7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；

4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；

2-氟-5-((7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；