[發明專利]4-丁基多羥基二苯甲酮類化合物衍生物及其應用

有效

• 申請號: 202010178813.5
• 申請日: 2020-03-15
• 公開（公告）號: CN111393277B
• 公開（公告）日: 2023-01-03
• 發明（設計）人: 李青山;李云蘭;陳曦;齊陽
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: C07C49/83
• 分類號: C07C49/83;C07D307/68;C07C271/44;A61K31/12;A61K31/341;A61K31/40;A61K31/5375;A61K31/325;A61P3/06;A61P1/16;A61P9/00;A61P3/10;A61P9/10;A61P9/1
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 張彩琴;李曉娟

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種4?丁基多羥基二苯甲酮類化合物衍生物，用作預防和治療氧化應激損傷及降低血脂、肝臟保護藥物中的應用。其化學結構通式為：式中：R₁選自正丁基、異丁基或叔丁基，R₂選自氫、羥基或鹵素，R₃選自氫、羥基或羧酸酯，R₄選自氫、羥基或羧酸酯，R₅選自氫或羥基，R₆選自氫、羥基或鹵素。本發明提供的4?丁基多羥基二苯甲酮類化合物衍生物，大多數化合物對損傷細胞的保護率均高于90%，抗氧化活性和對損傷細胞的保護率顯著區別于目前市面上所應用的天然動植物提取物。本發明提供的4?丁基多羥基二苯甲酮類化合物衍生物肝臟保護作用顯著，不僅對脂肪生成有抑制作用，對NAFLD引起的肝損傷有顯著改善作用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種4-丁基多羥基二苯甲酮類化合物衍生物，用作預防和治療氧化應激損傷及降低血脂、肝臟保護藥物中的應用。

背景技術

氧化應激反應是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子如活性氧(ROS)或活性氮(RNS)產生過多，氧化程度超出細胞對氧化物的清除能力，機體的氧化系統/抗氧化系統失衡，從而導致組織和細胞發生氧化損傷的病理過程。氧化應激損傷與衰老、腫瘤以及疾病的發生發展密切相關，如：心腦血管疾病、炎癥性疾病、糖尿病、神經系統退行性病變等。同時ROS反應明顯增強，氧化應激損傷指標(如：超氧化物歧化酶SOD、丙二醛MDA等)顯著升高。氧化應激與脂質過氧化在非酒精型脂肪肝(NAFLD)發生發展中起關鍵作用。血管內皮細胞的氧化損傷與二型糖尿病、動脈粥樣硬化(AS)的發生和發展密切相關。最近研究表明，通過提高機體抗氧化能力來預防和治療NAFLD、二型糖尿病和AS，是一種有效方式。

天然產物的主要有效成分的單一化合物作為化和藥物本身或藥物研發的先導化合物是藥物研發的重要方法之一。二苯甲酮類化合物廣泛分布于自然界，是一種具有獨特結構的天然產物，生物活性眾多：抗過敏、抗炎、抗腫瘤、α-葡萄糖苷酶抑制活性、心血管保護等，成為研究熱點。近期研究發現二苯甲酮經結構修飾，具有抗炎、抗菌、抗大鼠Ⅱ型糖尿病腎病、抗動脈粥樣硬化、大鼠缺血/再灌注心肌保護等生物活性，目前還沒有4-丁基多羥基二苯甲酮類化合物預防和治療氧化應激損傷的報道。

目前，關于抗氧化劑研究較多，國內主要通過中藥提取劑研究其抗氧化活性，如：山東北蟲草不同極性部位、楓楊葉多糖、綠茶多酚、丹參、黃芩等中藥提取物都顯示有不同的抗氧化作用(參見文獻：李萬芳等，山東北蟲草不同極性部位體外抗氧化活性研究，《中國藥業》，2020，29(1)，23-25；謝朋飛等，響應面法優化楓楊葉多糖醇提取工藝及其抗氧化活性研究，《廣州中醫藥大學學報》，2020，37(2)，341-347；王一鵬，丹參水溶性成分體外抗氧化活性的研究，《飲食保健》，2019，6(13)，89；劉媛媛等，基于雌激素受體調節Nrf2-ARE通路的黃芩中抗氧化成分的篩選，《中國藥理學通報》，2019，35(6)，822-827；等)，提取方法復雜，效率低，獲得單一有效成分少。

目前用于治療二型糖尿病和NAFLD的藥物種類繁多，無論是中成藥還是中西藥組合類藥物，都有明確降低血糖和高脂的作用，卻忽視了疾病所引起的肝臟損傷并發癥，近年來尤其是因疾病本身氧化應激損傷所引起的肝臟損傷，加劇患者病情情況越加嚴重。開發一種預防和治療氧化應激損傷及降低血脂肝臟保護相關疾病的藥物成為研究熱點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種4-丁基多羥基二苯甲酮類化合物衍生物，該衍生物能夠用作預防和治療氧化應激損傷及降低血脂、保護肝臟藥物中的應用，該化合物抗氧化活性顯著。

本發明是通過以下技術方案實現的：4-丁基多羥基二苯甲酮類化合物衍生物，其化學結構通式為式Ⅰ：

其中式Ⅰ中：

R₁選自正丁基、異丁基或叔丁基，