[發明專利]一種鹽酸法舒地爾的制備方法

在審

• 申請號: 202010178659.1
• 申請日: 2020-03-14
• 公開（公告）號: CN111303120A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 江巨東
• 申請（專利權）人: 江巨東
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鹽酸法舒地爾的制備方法。該方法具體工藝為在有機溶劑中異喹啉?5?磺酸在有機堿作用下先與2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪進行反應，然后再與高哌嗪反應，經過水洗、堿洗、成鹽、重結晶得到高純度鹽酸法舒地爾。利用本發明方法制得的鹽酸法舒地爾雜質含量低于0.1％，純度達99.5％以上。該制備方法完全避免酰氯腐蝕性以及水解而導致產品色素的問題，具有安全、環保、生產成本低、產品質量高、操作方便等優點，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸法舒地爾的制備方法。

背景技術

法舒地爾(Fasudil)是最早發現的異喹啉類Rho激酶抑制劑，由日本旭化成株式會社(AsahiKasei Pharma)和名古屋大學藥理學研究室聯合研究開發，具有強大的擴血管作用和保護缺血腦組織的作用。于1995年6月，在日本上市。中國于2001年批準日本旭化成公司進口鹽酸法舒地爾注射液(商品名：依立盧)，用于改善蛛網膜下腔出血后的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血癥狀。

鹽酸法舒地爾(Fasudil Hydrochloride)，化學名為六氫-1-(5-異喹啉磺酰基)-1(H)-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，結構式如下所示：

鹽酸法舒地爾作為一個新型、高效的血管擴張藥物，可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網膜下隙出血(SAH)患者的預后，在防治心腦血管疾病方面具有巨大的潛力。因此，對其合成工藝進行研究優化，建立其適宜的工藝路線具有重要意義。

目前，傳統的制備路線(如US4678783、CN101863880A、CN10172934A、CN101010629A)均采用異喹啉經過磺化(磺化試劑為發煙硫酸或者氯磺酸)得到5-磺酸異喹啉，5-磺酸異喹啉和氯化試劑反應制備5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽固體(采用氯化試劑為二氯亞砜、氯磺酸、草酰氯或三聚氯氰)，后者用碳酸氫鈉水溶液進行游離，然后再用CH₂Cl₂萃取得到5-異喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液，后者再和高哌嗪反應制備法舒地爾，然后成鹽酸鹽完成鹽酸法舒地爾的合成。或者直接采用5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽和高哌嗪在堿性條件下反應制備法舒地爾(參考CN109574992A、CN102070612A)，然后精制得到鹽酸法舒地爾。

傳統工藝均會存在如下問題：

1、使用過量二氯亞砜的使用，設備腐蝕嚴重，產生大量的廢酸和二氧化硫，環境污染嚴重；采用氯磺酸、草酰氯、三聚氯氰作氯化試劑的過程中，即使使用過量的氯化試劑，產品收率低，成本高；

2、由于異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽不穩定，易水解成異喹啉-5-磺酸，并且產生黃綠色的色素雜質引入下一步反應中，為了去除顏色，需要采用活性炭、硅膠或樹脂吸附，導致操作復雜，提高了精制成本。

3、異喹啉-5-磺酰氯與高哌嗪反應，不可避免的會有二聚體雜質的生成，為了減少二聚體的生成和提高收率，采用過量的高哌嗪，增加了企業的生產成本；并且反應中生成的副產物，較難與產物分離，甚至采用柱層硅膠進行純化，在大規模生產中受到了限制。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種高純度鹽酸法舒地爾的制備方法，具有安全、環保、生產成本低、產品質量高、操作方便等優點，適合工業化生產等優點。

本發明的合成路線如下：

具體采用以下步驟進行：

(1)在有機溶劑中加入異喹啉-5-磺酸和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，攪拌條件下滴加有機堿進行反應，制備異喹啉-5-磺酸活性酯溶液；