[發明專利]DL-對甲砜基苯絲氨酸酯的制備方法有效

申請號：	202010176476.6	申請日：	2020-03-13
公開（公告）號：	CN111302982B	公開（公告）日：	2022-05-03
發明（設計）人：	袁慶;王法平;張立光;王小祥;杜長路	申請（專利權）人：	浙江康牧藥業有限公司
主分類號：	C07C315/04	分類號：	C07C315/04;C07C317/48;C07B55/00
代理公司：	杭州杭誠專利事務所有限公司 33109	代理人：	尉偉敏
地址：	312400 浙江***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	dl 甲砜基苯絲氨酸制備方法
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【說明書】：

本發明屬于藥物合成技術領域。本發明公開了DL?對甲砜基苯絲氨酸酯的制備方法，由L?對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽經反應制得DL?對甲砜基苯絲氨酸酯，具體而言包括兩種方法，其一，L?對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽直接經消旋化后制得DL?對甲砜基苯絲氨酸酯，其二，L?對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽經堿液消旋化并皂化制得DL?對甲砜基苯絲氨酸或者鹽，然后再采用銅試劑制得D?對甲砜基苯絲氨酸銅，最后酯化制得DL?對甲砜基苯絲氨酸酯。本發明簡化了現有的DL?對甲砜基苯絲氨酸酯生產工藝，大大地提高了回收的效率；解決現有工藝消旋銅鹽回收工藝復雜，減少污染，更利于產工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其是涉及一種DL-對甲砜基苯絲氨酸酯的制備方法。

背景技術

氟苯尼考又稱氟甲砜霉素、氟砜尼可，是一類化學合成的并專門用于動物保健市場的廣譜抗菌藥，其結構與甲砜霉素相似，有兩個手性中心，四個對應異構體，其殺菌能力為甲砜霉素的10倍之多，而且安全高效，特別是物氯霉素類抗生素的致再生障礙性貧血。全球甲砜霉素和氟苯尼考類藥品的需求量超過2000噸，且增長趨勢明確。因D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯是甲砜霉素主要構成中間體，因而其市場需求量也達到2500噸以上，且以每年15％以上的速度持續遞增，國內外市場需求量極其旺盛。

D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯主要是生產甲砜霉素和氟苯尼考及其延續產品。甲砜霉素的甲砜基取代了氯霉素的硝基，因而毒性大大降低，其體內抗菌作用比氯霉素強2.5～5倍。DL-對甲砜基苯絲氨酸乙酯是關鍵中間體。隨著此中間體消旋物，物料的回收套用存在周期長和產能低的問題。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種解決現有工藝消旋銅鹽回收工藝復雜，減少污染，更利于產工業化生產，簡化了原來的工藝，大大提高了回收的收率的DL-對甲砜基苯絲氨酸酯的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種DL-對甲砜基苯絲氨酸酯的制備方法，其特征在于：

其通過以下方法由L-對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽經反應制得；

方法一，L-對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽直接經消旋化后制得DL-對甲砜基苯絲氨酸酯，或，

方法二，L-對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽經堿液消旋化并皂化制得DL-對甲砜基苯絲氨酸或者鹽，然后再采用銅試劑制得DL-對甲砜基苯絲氨酸銅，最后酯化制得DL-對甲砜基苯絲氨酸酯。

本發明方法一中，直接將L-對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽消旋化后制得DL-對甲砜基苯絲氨酸酯，其反應式如下：

本發明方法二中，將L-對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽先消旋化同時皂化，然后再采用銅試劑進行處理，最后經酯化制得DL-對甲砜基苯絲氨酸酯，其反應式如下：

作為優選，L-對甲砜基苯絲氨酸酯或其鹽分散于一種或多種極性介質組成的分散介質中。

極性介質可以為水或醇類，其中醇類可以為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇等。