[發(fā)明專利]舒巴坦鈉的制備工藝

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010174825.0
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111233893A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐鶴鳴;吳永鋒;徐軍;李京喜;張昕;華軍杰
• 申請（專利權(quán)）人: 山東二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/86
• 分類號: C07D499/86;C07D499/16;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京鼎承知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11551
• 代理人: 田恩濤;柯宏達

本公開提供了一種舒巴坦鈉的制備工藝，包括以下步驟：將舒巴坦酸溶于無水乙醇中；將成鹽劑異辛酸鈉加入無水乙醇中，攪拌溶解；然后將成鹽劑異辛酸鈉滴加到舒巴坦酸溶液中；充分攪拌，過濾結(jié)晶得到舒巴坦鈉。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種舒巴坦鈉的制備工藝。

背景技術(shù)

舒巴坦鈉是由人工合成的不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性、金黃色葡萄球菌及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有很強和不可逆的抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復。舒巴坦鈉往往與青霉素類和頭孢菌素類抗生素合用，能出現(xiàn)協(xié)同現(xiàn)象，使對前兩類抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌等的M I C降到敏感范圍之內(nèi)。對葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、嗜血桿菌及擬桿菌等的抗菌活性顯著增強，適用于呼吸系統(tǒng)等感染。

舒巴坦鈉為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微有特臭。在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中極微溶解，在丙酮或乙酸乙酯中幾乎不溶。

目前，關(guān)于舒巴坦鈉制備方法及無菌結(jié)晶工藝介紹不多，專利與文獻中介紹的方法主要如下：

專利CN101696211B提供了一種高純度的舒巴坦鈉化合物的精制方法，需用離子交換樹脂法純化，再進行洗脫和分離，工藝復雜，操作繁瑣，成本高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)中的舒巴坦鈉的儲存穩(wěn)定性較差，在光照和潮濕的環(huán)境中其有關(guān)物質(zhì)會大幅增加，長期儲存雜質(zhì)含量較高，使用安全性差。

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本公開提供了一種性能更優(yōu)良的舒巴坦鈉化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本公開的目的在于提供一種新的舒巴坦鈉的制備工藝，從而能夠有效地提高舒巴坦鈉的產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性，降低雜質(zhì)含量，降低生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)周期。

本公開的另一個目的是提供一種用于制備無菌舒巴坦鈉的高效高產(chǎn)率的方法。

為了解決上述技術(shù)問題中的至少一個，本公開提供了一種舒巴坦鈉的制備工藝，包括以下步驟：

(1)在3-10℃的溫度下，向無水乙醇中加入舒巴坦酸，攪拌溶解30-50分鐘；

(2)在30-40℃的溫度下，將成鹽劑異辛酸鈉加入無水乙醇中，攪拌溶解；

(3)將(2)所得溶液滴加至(1)中，控制結(jié)晶溫度為-10-10℃，攪拌結(jié)晶1-4小時，過濾得到舒巴坦鈉晶體。

進一步地，舒巴坦酸和異辛酸鈉的質(zhì)量比為1:0.7-1.0。當舒巴坦酸和異辛酸鈉的質(zhì)量比小于1:0.7，異辛酸鈉的量不足而成鹽不充分；如果質(zhì)量比高于1:1.0，則異辛酸鈉過量太多，給洗晶帶來困難。

進一步地，向步驟(1)得到的溶液中加入活性炭，攪拌脫色。

進一步地，將(1)和(2)得到的溶液預(yù)過濾，其中預(yù)過濾所用的濾芯孔徑大于等于0.45μm，優(yōu)選0.45μm的濾芯孔徑。

進一步地，將(1)和(2)得到的溶液無菌過濾。

進一步地，在步驟(3)中，結(jié)晶溫度為0-10℃，攪拌結(jié)晶1-4小時。

進一步地，在步驟(3)中，結(jié)晶溫度為0-5℃，攪拌結(jié)晶2小時。

進一步地，還包括將過濾得到的舒巴坦鈉晶體用無水乙醇洗滌兩次，40-60℃真空干燥6-10小時得到舒巴坦鈉產(chǎn)品。當干燥的溫度低于40℃時，干燥效果不好；當干燥溫度高于60℃時，則對溫度比較敏感的舒巴坦鈉來說是不利的，可能會破壞舒巴坦鈉的結(jié)構(gòu)導致產(chǎn)率降低。

進一步地，60℃真空干燥8小時得到舒巴坦鈉產(chǎn)品。