[發(fā)明專利]含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物及其應用

在審

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• 申請日: 2020-03-12
• 公開（公告）號: CN111253322A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設計）人: 尚若鋒;凡媛;劉宇;王學紅;郝寶成;梁劍平
• 申請（專利權）人: 中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;C07D403/04;C07D401/04;A61P31/04
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產(chǎn)權代理有限公司 11279
• 代理人: 賈慧娜

本發(fā)明公開了一種含有N?烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物及其應用，所述截短側耳素類衍生物具有如下結構式：式中，R分別為或該含有N?烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物對多種耐藥菌，如金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌或停乳鏈球菌等具有顯著的抑制作用，可應用于制備抗菌藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于抗菌活性化合物技術領域，尤其涉及一種含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物及其應用。

背景技術

截短側耳素(化學結構見式I)是上世紀50年代首次從高等真菌Pleurotusmultilus(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passecke-rianus Pilat中分離出的一種具有抗菌活性的雙萜類化合物。該化合物抑菌活性較低，但通過對該化合物C-14位酯基結構的側鏈進行結構改造，可顯著提高該類化合物的抑菌活性。通過結構改造，已研發(fā)出泰妙菌素、沃尼妙林、瑞他莫林和Lefamulin四種藥物。其中，前兩種作為獸用藥物用于治療或預防由Brachyspira hyodysenteriae和Mycoplasma spp.引起的疾病。后兩種作為人用藥物，分別治療由葡萄球菌和鏈狀球菌引起的傷口感染皮膚感染和社區(qū)獲得性細菌性肺炎。

截短側耳素及其衍生物是在核糖體水平上抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，該類化合物結合在核糖體肽基轉移酶(PTC)的V結構域，其中，三元母核結合于A位點的活性口袋中，而側鏈部分覆蓋了tRNA與核糖體結合的P位點，通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成而達到抑菌目的。正是由于這種特殊的作用機制，截短側耳素及其衍生物在體內(nèi)和體外均有著良好的抗陽性耐藥菌的活性，以及較好的藥代動力學性質(zhì)和較低的耐藥性，截短側耳素的分子結構式如式(Ⅰ)所示：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物及其應用，所提供的截短側耳素類衍生物具有顯著的抑菌活性。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：

一種含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物，其化學結構式如式(Ⅱ)所示：

式中，R分別為

本發(fā)明進一步提供了含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物在制備抗菌藥物中的應用

優(yōu)選地，所述含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物對多種革蘭氏陽性耐藥菌具有抑制作用。

優(yōu)選地，所述革蘭氏陽性耐藥菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌或停乳鏈球菌。

相比于現(xiàn)有技術的缺點和不足，本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明提供的含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物，對多種革蘭氏陽性耐藥菌，如金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌和停乳鏈球菌等，具有顯著的抑制作用。因此，本發(fā)明的截短側耳素衍生物可以進一步研發(fā)為抗菌藥物，尤其是抗耐藥菌藥物。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

一種含有N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物，通過以下技術路線實施制備：

本發(fā)明對所制得的上述N-烷基化嘧啶側鏈的截短側耳素類衍生物采用IR、NMR和HRMS對其進行結構表征。

實施例1：14-O-[(4-二甲氨基-6-甲基嘧啶-2-基)巰乙?；鵠姆體林：