[發明專利]circRRM2B基因作為新靶點在篩選維羅非尼耐藥的黑色素瘤治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010168534.0
• 申請日: 2020-03-12
• 公開（公告）號: CN111206101B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 程瓊
• 申請（專利權）人: 上海市東方醫院（同濟大學附屬東方醫院）
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海驍象知識產權代理有限公司 31315
• 代理人: 林煒

本發明提供了circRRM2B基因作為新靶點在篩選維羅非尼耐藥的黑色素瘤治療藥物中的應用。所述藥物以circRRM2B基因為靶點，抑制或者沉默circRRM2B基因的表達。本發明還提供了抑制或沉默circRRM2B基因表達的試劑在制備用于抑制黑色素瘤藥物中的應用。本發明通過芯片篩選，發現了circRRM2B與黑色素瘤維羅非尼耐藥相關，是篩選維羅非尼耐藥的黑色素瘤治療藥物的新靶點，對于篩選新的藥物具有積極的意義。同時，新靶點的發現將為耐藥黑色素瘤的治療提供了一種新思路。

技術領域

本發明屬于生物工程領域，涉及黑色素瘤，具體來說是以circRRM2B基因作為靶點在篩選用于抑制黑色素瘤藥物中的應用。

背景技術

1.1維羅非尼耐藥是黑色素瘤治療中的難題

黑色素瘤是一種黑色素細胞來源的惡性腫瘤，傳統治療效果差、死亡率高。約40-60％黑色素瘤患者攜帶BRAF^V600E突變，這個位點突變能激活MEK-ERK通路，促進腫瘤細胞不斷分裂、增殖。針對BRAF^V600E突變的靶向藥物維羅非尼(Vemurafenib PLX4032)可以明顯延長患者無進展生存和總生存率。然而臨床發現維羅非尼治療1年內幾乎所有的患者都會出現耐藥。主要的獲得性耐藥機制包括：MEK-ERK通路再活化(BRAF^V600E基因表達上調，NRAS或MEK等多個點突變的產生)、RTK或PI3K-AKT通路代償激活和腫瘤微環境改變等。采用BRAF抑制劑聯合用藥方案，包括聯合MEK抑制劑、PI3K抑制劑等可以降低耐藥性，然而多種藥物聯合應用價格昂貴，且研究發現聯合應用亦會通過激活代償通路，再次產生耐藥。因此深入研究黑色素瘤維羅非尼的耐藥機理，尋找新的耐藥靶點，對減少黑色素瘤維羅非尼耐藥具有重要的現實意義。

1.2外泌體介導的circRNA轉運是腫瘤耐藥的新機制

外泌體是一類由細胞分泌的膜性囊泡，直徑約40-100nm，內含蛋白質、脂質、非編碼RNA等物質，是細胞間通訊的重要介質。非編碼RNA是指不編碼蛋白質的RNA，包括LncRNA、miRNA和circRNA等。circRNA是一種新型的非編碼RNA。它們通過共價鍵形成閉合環，結構穩定，難以被RNA酶降解，在外泌體中表達十分豐富。近年來一些學者發現外泌體通過將circRNA轉移到受體細胞，調控相應基因表達，參與腫瘤耐藥。越來越多的研究也支持circRNA在細胞耐藥方面顯示出強大的生物學功能是腫瘤耐藥的新靶點。

1.3 circRRM2B--黑色素瘤維羅非尼耐藥的新靶點