[發明專利]一組蛋白激酶A的小分子抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010168363.1
• 申請日: 2020-03-12
• 公開（公告）號: CN111253308B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 李方;霍力;黨永紅;李詝;靳曉娜;劉宇;趙周社;李宏利
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京慧尚知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 吉海蓮

本發明公開了一組蛋白激酶A的小分子抑制劑，所述小分子抑制劑包括H89異喹啉前體結構，具體分子式為CxHyAzNmOnS，其中，分子式中x為20或21，y為20或22，A為F，z為0或1，m為3或4，n為2或4。本發明還提供了小分子抑制劑HF89、HFC和HN89；以及PET示蹤劑[¹¹C]HF89。還提供了了相關小分子抑制劑的制備方法和應用。為腫瘤早期診斷、治療以及療效評估等提供了新的可行性方案。

技術領域

本發明涉及生物醫學技術領域，具體涉及一組蛋白激酶A的小分子抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

胰腺癌為消化道較常見的惡性腫瘤，其發病率占全部惡性腫瘤的2.1％，發達地區明顯更高，而包括中國在內的欠發達地區隨著經濟的發展發病率有明顯上升趨勢。目前手術切除為胰腺癌治愈的唯一可能手段，但胰腺癌早期診斷困難，僅有少于20％的患者發現胰腺癌時可行根治性切除，且手術后大部分患者出現復發，5年生存率僅6％，嚴重影響人類健康。因此早期診斷及準確分期是目前提高胰腺癌療效的有效手段。

CT(computed tomography,計算機斷層成像)自應用于臨床以來一直是胰腺癌診斷的主要手段，增強掃描螺旋CT對胰腺癌的檢出率較高，但其對淋巴結轉移方面判斷準確性低，尤其是對有無腹膜轉移和肝臟小轉移難以確定，在分期方面有其局限性。MRI(magnetic resonance imaging,磁共振成像)對胰腺癌的定性診斷不如CT，且對體內置入金屬的患者無法進行檢查。B超(BUS,B-ultrasound scan)廣泛應用于胰腺腫瘤的普查和篩選，但其準確性、直觀性尤其分期評估價值有限。PET/CT(positron emission tomography,PET,正電子發射計算機斷層成像)顯像劑的種類較多，而臨床上廣泛使用的是[¹⁸F]FDG(2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖)，但是[¹⁸F]FDG PET-CT在區分胰腺癌與腫塊性慢性胰腺炎上具有困難。因此，研發新型高效的用于胰腺癌診斷及分期的PET示蹤劑顯得尤為迫切。

胰腺癌的發生是多基因、多步驟、多階段的演變過程。胰腺癌發生、發展過程中細胞內蛋白激酶活性均顯著提高，包括TK和Ser/Thr PK、Raf-1、MAPK等；一些蛋白激酶還被證實與胰腺癌分化程度、腫瘤分期和淋巴結轉移有關。通過檢測這些激酶數量和活性就可以了解腫瘤細胞生物活性，抑制這些酶活性就可以達到對胰腺癌治療的目的。而經過放射性標記的蛋白激酶抑制劑可與蛋白激酶特異性結合，從而對胰腺癌細胞進行顯像。目前一些蛋白激酶的小分子抑制劑已批準用于胰腺癌治療，但針對胰腺癌顯像的研究卻寥寥無幾，而更早期更準確地診斷胰腺癌具有重要臨床意義。因此，把蛋白激酶的小分子抑制劑作為新型PET顯像劑用于胰腺癌診斷是一個很可行的研究方向，有較好的臨床價值及前景。可篩選一些較成熟的蛋白激酶的小分子抑制劑作為PET顯像劑，用于胰腺癌顯像的研究。

蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)又稱cAMP依賴性蛋白激酶A，是結構最簡單、生化特性最清楚的一種絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶；活化的蛋白激酶A催化亞基將ATP上的磷酸基團轉移到細胞內某些蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，從而改變這些蛋白的活性，進一步影響到相關基因的表達。其中H89是一種有效的PKA抑制劑，是在基于異喹啉結構的基礎上，連有磺酰基并在氨基上連接-CH3CH＝CH-Br，是高度特異性抑制劑，能夠進入細胞內并特異性抑制ATP酶的活性。這樣作用于細胞信號調控、轉導的上游，能夠有效抑制細胞活性和增值。該類化合物容易標記，在其骨架上容易對其修飾，可獲得不同的特異性更高的抑制劑，是很有潛力的PET示蹤劑。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一組蛋白激酶A的小分子抑制劑。

本發明的第二目的在于提供了PET示蹤劑[¹¹C]HF89。

本發明的第三目的在于提供了蛋白激酶A的小分子抑制劑的制備方法。