[發(fā)明專利]基于化學(xué)基因組學(xué)的小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010165489.3
• 申請(qǐng)日: 2020-03-11
• 公開（公告）號(hào): CN111383708B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹東升;楊素青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號(hào): G16B15/30
• 分類號(hào): G16B15/30;G16B40/20
• 代理公司: 長(zhǎng)沙軒榮專利代理有限公司 43235
• 代理人: 黃藝平

本發(fā)明公開了一種基于化學(xué)基因組學(xué)的小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法，該算法建立的模型可用于小分子的靶標(biāo)預(yù)測(cè)，其中預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建方法包括建模數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)正負(fù)集的批分、配體蛋白特征的組合、模型構(gòu)建等。本發(fā)明的小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法是指給定一個(gè)預(yù)測(cè)分子，通過模型得出靶標(biāo)的預(yù)測(cè)排名列表，列表中排名越靠前的靶標(biāo)成為真實(shí)靶標(biāo)的可能性越大。該小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法通過將涉及不同方面信息的多個(gè)模型合并建立一個(gè)共識(shí)模型，能夠獲得穩(wěn)定矯健的靶標(biāo)預(yù)測(cè)性能。將其應(yīng)用預(yù)測(cè)小分子靶標(biāo)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及農(nóng)業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種基于化學(xué)基因組學(xué)的小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

藥物與蛋白等大分子產(chǎn)生相互作用是藥物分子發(fā)揮作用的重要前提。在藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展階段，靶標(biāo)的確定是現(xiàn)代新藥開發(fā)的基礎(chǔ)。藥物靶標(biāo)的確定對(duì)藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行更透徹的闡明。這對(duì)中藥天然產(chǎn)物尤其重要，將有利于中藥的全球化發(fā)展。例如中藥蟾蜍具有抗腫瘤作用，后證實(shí)原因是其主要成分蟾蜍靈抑制Na⁺/K⁺-ATP酶。藥物脫靶靶標(biāo)的確定有利于藥物的結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化其選擇性，為藥物發(fā)展提供更大的發(fā)展空間。藥物新作用靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)有利于藥物的重定向。由于新藥上市的困難性，藥物重定向現(xiàn)已成為現(xiàn)代藥物上市最經(jīng)濟(jì)有效的手段。例如原開發(fā)用于治療心絞痛的西地那非，由于抑制PDE5靶點(diǎn)而具有治愈男性功能障礙的藥理療效，后被開發(fā)為廣泛應(yīng)用的萬艾可。

靶標(biāo)確證的實(shí)驗(yàn)方法由于時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本高，涉及大量的蛋白靶標(biāo)檢測(cè)變得困難。與之相比，作為輔助手段的計(jì)算機(jī)靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法在近年來備受青睞。它通過從巨大的蛋白空間中找出與預(yù)測(cè)化合物作用概率大的少數(shù)蛋白質(zhì)，在保證較高回收率的前提下實(shí)現(xiàn)蛋白富集，減少實(shí)驗(yàn)的負(fù)荷量。計(jì)算方法主要包括基于蛋白結(jié)構(gòu)與基于配體結(jié)構(gòu)兩類方法。基于蛋白結(jié)構(gòu)的方法利用化合物與蛋白的相互作用尋找靶標(biāo)，但蛋白三維結(jié)構(gòu)的必須性使得該方法的適用范圍小。基于配體結(jié)構(gòu)的方法通過配體間的相似性映射靶標(biāo)，但這類方法沒有考慮蛋白質(zhì)信息對(duì)預(yù)測(cè)的影響。同時(shí)，如果靶標(biāo)的活性分子數(shù)量或結(jié)構(gòu)多樣性不足，預(yù)測(cè)結(jié)果不可靠。因此，需要發(fā)展一種新方法彌補(bǔ)基于配體方法的這些缺陷。

近年來，更復(fù)雜的化學(xué)基因組學(xué)發(fā)展起來。它通過將化合物與蛋白的特征組合起來進(jìn)行物-靶標(biāo)相互作用的預(yù)測(cè)。該方法同時(shí)探索小分子與蛋白空間，相似靶點(diǎn)的配體數(shù)據(jù)被整個(gè)模型共用，蛋白特征的加入也表明蛋白在靶標(biāo)預(yù)測(cè)具有表決權(quán)。這些特點(diǎn)彌補(bǔ)了上述方法的不足。但現(xiàn)有的化學(xué)基因組學(xué)僅局限于藥物-靶標(biāo)作用關(guān)系對(duì)預(yù)測(cè)，不能提供靶標(biāo)的預(yù)測(cè)排名列表，極大地限制了該方法在藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的發(fā)展。因此，本發(fā)明旨在挖掘化學(xué)基因組學(xué)在靶標(biāo)預(yù)測(cè)方面的價(jià)值，并將該方法的靶標(biāo)預(yù)測(cè)性能提供給廣大研究者。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種基于化學(xué)基因組學(xué)的小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法及其應(yīng)用。其中，利用該算法可建立模型用于小分子的靶標(biāo)預(yù)測(cè)，靶標(biāo)預(yù)測(cè)模型是指給定一個(gè)預(yù)測(cè)分子，通過模型得出靶標(biāo)的預(yù)測(cè)排名列表，列表中排名越靠前的靶標(biāo)成為真實(shí)靶標(biāo)的可能性越大。本發(fā)明克服現(xiàn)有計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法的不足，實(shí)現(xiàn)小分子對(duì)人類蛋白靶標(biāo)的預(yù)測(cè)過程，使用高質(zhì)量的人源蛋白靶標(biāo)數(shù)據(jù)集，建立了一種創(chuàng)新的蛋白靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種基于化學(xué)基因組學(xué)的小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法，所述的小分子靶標(biāo)預(yù)測(cè)算法采用以下方法構(gòu)建：

S1、建模數(shù)據(jù)收集：收集人源蛋白數(shù)據(jù)，將與收集的所述人源蛋白相互作用的配體形成的配體-蛋白相互作用對(duì)作為建模樣本；

S2、數(shù)據(jù)正負(fù)集的批分：，將所述建模樣本中活性值低于0.1μm的配體-蛋白相互作用對(duì)作為建模的正樣本，活性值高于0.1μm的配體-蛋白相互作用對(duì)作為負(fù)樣本；

S3、配體蛋白特征的組合：選擇ECFP4指紋，MACCS指紋，以及Mol2d描述符作為配體的表征；選擇Proa特征和Prob特征作為蛋白的表征；將三大配體的表征和兩大蛋白的表征兩兩組合，分別構(gòu)建6個(gè)表征；