[發明專利]一種酶法選擇性催化制備4-衣康酸單辛酯的方法

有效

• 申請號: 202010165175.3
• 申請日: 2020-03-11
• 公開（公告）號: CN111321176B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 鄧利;劉昌升;王芳
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C12P7/64
• 分類號: C12P7/64
• 代理公司: 北京瑞盛銘杰知識產權代理事務所(普通合伙) 11617
• 代理人: 張倩

本發明公開了一種酶法選擇性催化制備4?衣康酸單辛酯的方法，屬于生物化工和酶催化領域。所述方法采用脂肪酶為催化劑，以衣康酸和正辛醇為原料，在溶劑體系或者無溶劑體系下，選擇性催化合成4?衣康酸單辛酯。本發明提供的方法，使用脂肪酶為催化劑，具有條件溫和、分離簡單、專一性強、催化效率高、反應時間短、重復使用批次多等優點。與其他催化劑相比，本發明使用的脂肪酶具有綠色、安全、環保等優點，催化得到的4?衣康酸單辛酯是新興的小分子抗炎物質之一。

技術領域

本發明屬于生物化工和酶催化領域。具體涉及一種酶法選擇性催化制備4-衣康酸單辛酯的方法。

技術背景

衣康酸是含有一個C＝C不飽和雙鍵的二元羧酸，在化工、高分子材料、醫藥領域有重要應用。近年來，衣康酸作為小分子抗炎藥物，在治療慢性炎癥，降低寨卡病毒感染，調控體內代謝通路方面備受矚目(HooftmanO’Neill.Trends in immunology.2019，40(8)，687-698)。衣康酸可以通過邁克爾加成反應與代謝通路關鍵酶的半胱氨酸殘基實現烷基化結合，進而發揮調控作用，例如與KEAP1蛋白151位半胱氨酸殘基的烷基化反應激活Nrf2通路，發揮抗炎作用(Mills，E.L.，Ryan，D.G.，Prag，H.A.，Dikovskaya，D.，Menon，D.，Zaslona，Z.，...Szpyt，J.(2018).Itaconate is an anti-inflammatory metabolitethat activates Nrf2 via alkylation of KEAP1.Nature，556(7699)，113.)。如何實現衣康酸的高效細胞內運輸是發揮衣康酸及其衍生物免疫調控功能的關鍵。衣康酸作為一種小分子二元羧酸，其親水性較強，難以跨過細胞的磷脂雙分子層。2018年，Mills等人在nature上發表了關于4-衣康酸單辛酯(酯化位點遠離C＝C雙鍵)通過激活KEAP1-Nrf2通路調控免疫功能，發揮抗炎功效的報道(Mills，Szpyt，(2018).Nature，556(7699)，113.)。4-衣康酸單辛酯(4-Octyl itaconate)是衣康酸的正辛醇酯化衍生物，其疏水性遠大于衣康酸，可以有效地實現細胞內遞送。

目前，關于4-衣康酸單辛酯的合成報道只有通過衣康酸酸酐的正辛醇開環反應以及衣康酸在酸催化條件下與正辛醇的酯化反應。Mills等人報道了衣康酸酸酐與正辛醇在室溫下的加成反應，然而產率只有33％(Mills，Szpyt，(2018).Nature，556(7699)，113.)。Gargallo等人報道衣康酸與正辛醇在酸性條件下直接酯化制備4-衣康酸單辛酯的反應過程，但通過該方法制備的4-單酯產率僅為35％，且產物中二酯副產物含量較高(Gargallo，L.，Aguirre，C.，Leiva，A.，D.(2015).Free Surface Energy of Polymers：Poly(itaconate)s and Poly(methacrylate).J Chem Engn and Chem Res，2，504-510.)。目前，關于衣康酸單酯的專利報道更多集中于衣康酸單丁酯。專利(CN102079702A)采用對甲苯磺酸、醋酸鈉或硫酸氫鈉為催化劑，通過控制反應摩爾比，制得衣康酸二丁酯與衣康酸單丁酯的混合物，通過各種條件優化和分離純化工藝，制備得到純度較高的衣康酸單丁酯，綜合收率約為60％-75％，該專利保護的是通過反應過程控制實現高單丁酯轉化率的的化學催化方法，其單酯/二酯的選擇性差(單酯產率低)，且單酯本身的位置選擇性差。專利(CN103360251 B)采用ZSM-5沸石作為催化劑合成衣康酸單丁酯，最優條件下，衣康酸單丁酯產率大于80％，選擇性大于90％。