[發(fā)明專利]一種靶向IKKβ藥物的虛擬篩選方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010163412.2
• 申請(qǐng)日: 2020-03-10
• 公開（公告）號(hào): CN111261224A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭偉強(qiáng);孫敏軒;馬志俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州科技大學(xué)
• 主分類號(hào): G16B15/30
• 分類號(hào): G16B15/30;G16B20/00;G16C20/50
• 代理公司: 北京知呱呱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11577
• 代理人: 朱芳

本發(fā)明實(shí)施例公開了一種靶向IKKβ藥物的虛擬篩選方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。所述方法包括以下步驟：以熊果酸為配體，IKKβ(PDB ID：4KIK)為受體蛋白，采用分子對(duì)接軟件，分析熊果酸與IKKβ的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合能以及熊果酸的結(jié)合側(cè)鏈基團(tuán)；采用分子對(duì)接軟件，分析改造后的熊果酸與IKKβ的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合能；初步篩選出具有較好結(jié)合效果的側(cè)鏈基團(tuán)；對(duì)熊果酸進(jìn)行分子改造得到熊果酸衍生物，采用分子對(duì)接軟件，初步確定靶向IKKβ藥物。本發(fā)明基于分子對(duì)接的原理和方法，對(duì)熊果酸進(jìn)行側(cè)鏈基團(tuán)改造，篩選出一種具有較好對(duì)接能力的熊果酸衍生物，其在以熊果酸為先導(dǎo)物的抗腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用價(jià)值和前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明實(shí)施例涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種靶向IKKβ藥物的虛擬篩選方法。

背景技術(shù)

IKKβ是IKK家族的主要成員之一，IKK(IκB激酶，inhibitor kappa B kinase)是IKK/NF-κB通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，由三個(gè)亞基組成：IKKα、IKKβ、IKKγ，IKKα、IKKβ具有激酶結(jié)構(gòu)域，可發(fā)揮磷酸化功能，IKKγ是調(diào)節(jié)亞基。其中，IKKβ磷酸化IκBα(inhibitor of NF-κB)分子中Ser32和Ser36并誘導(dǎo)其降解，使NF-κB從復(fù)合體中解離后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄，因此，IKKβ是激活NF-κB經(jīng)典途徑的關(guān)鍵亞基。IKKβ活性受到上游激酶調(diào)節(jié)的同時(shí)，也參與調(diào)控與多種疾病相關(guān)的靶基因，尤其在腫瘤與炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，在炎癥與腫瘤之間搭建了一座橋梁。

IKKβ作為預(yù)防和治療腫瘤潛在的靶點(diǎn)，與傳統(tǒng)單純以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療方法相比，不僅療效明顯提高，而且不易形成耐藥性。因此，IKKβ抑制劑被認(rèn)為是更為有效治療腫瘤的候選藥物，成為近年來人們研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)IKKβ的結(jié)合區(qū)域集中于20-30位氨基酸組成的甘氨酸環(huán)(GLY Loop)、95-100位氨基酸組成的ATP結(jié)合區(qū)(ATP-binding Sites)、166-194位氨基酸組成的活化環(huán)(Activation Loop)。

熊果酸(ursolic acid)又名烏蘇酸，是一種五環(huán)三萜類化合物，廣泛存在于夾竹桃、枇杷等植物中。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗腫瘤、抗病毒、抑菌消炎、降血脂等功效。大量研究證實(shí)熊果酸在多種實(shí)體腫瘤中具有較強(qiáng)的抑制活性，且副作用小、毒性低，表明其在抗腫瘤藥物開發(fā)中具有較大的應(yīng)用潛力。但熊果酸存在著溶解性差、難以被機(jī)體吸收等難題，限制了其在臨床的應(yīng)用。

因此，以熊果酸為先導(dǎo)化合物，有望開發(fā)出靶向IKKβ藥物以滿足抗腫瘤藥物研究的需要。

發(fā)明內(nèi)容

為此，本發(fā)明實(shí)施例提供一種靶向IKKβ藥物的虛擬篩選方法，以滿足抗腫瘤藥物研究的需要。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明實(shí)施例提供如下技術(shù)方案：

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的第一方面，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種靶向IKKβ藥物的虛擬篩選方法，所述方法包括以下步驟：

1)以熊果酸為配體，IKKβ(PDB ID：4KIK)為受體蛋白，采用分子對(duì)接軟件，根據(jù)熊果酸與IKKβ對(duì)接后的結(jié)合構(gòu)象，分析熊果酸與IKKβ的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合能以及熊果酸的結(jié)合側(cè)鏈基團(tuán)；

2)對(duì)熊果酸的結(jié)合側(cè)鏈基團(tuán)進(jìn)行改造，采用分子對(duì)接軟件，分析改造后的熊果酸與IKKβ的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合能，初步篩選出具有較好結(jié)合效果的側(cè)鏈基團(tuán)；

3)采用初步篩選出的側(cè)鏈基團(tuán)，對(duì)熊果酸進(jìn)行分子改造得到熊果酸衍生物，采用分子對(duì)接軟件，分析熊果酸衍生物與IKKβ的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合能，初步確定靶向IKKβ藥物。

進(jìn)一步地，采用iGEMDOCK分子對(duì)接軟件，對(duì)接參數(shù)設(shè)置：群體大小(PopulationSize)設(shè)為200，子代數(shù)目(Generations)設(shè)為70，解的個(gè)數(shù)(Number of solutions)設(shè)為2。