[發(fā)明專利]一種奧希替尼新晶型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010163252.1
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372332B
• 公開（公告）日: 2023-09-12
• 發(fā)明（設計）人: 翟立海;張紀云;黃超;胡長愷
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于有機藥物晶型技術領域，公開了一種奧希替尼新晶型。本發(fā)明奧希替尼新晶型，使用Cu?Kα輻射，以2θ表示的X射線衍射譜圖在6.0±0.2°、8.9±0.2°、9.3±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、21.0±0.2°、23.3±0.2°處有特征衍射峰。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供的晶型制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。而且本發(fā)明制備的奧希替尼新晶型收率、純度高，穩(wěn)定性好。

技術領域

本發(fā)明屬于有機藥物晶型技術領域，特別涉及一種奧希替尼新晶型。

背景技術

奧希替尼，其化學名稱為：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，其分子式為：C₂₈H₃₃N₇O₂，分子量為：499.61。結構如式1所示：

奧希替尼是阿斯利康公司研發(fā)的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，2015年11月13日美國FDA以加速批準的方式提前批準其上市，奧希替尼也是中國首個獲批的用于EGFR?T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的腫瘤藥物。

對于晚期非小細胞(NSCLC)患者而言，表皮生長因子受體(EGFR)和見間変性淋巴瘤激酶(ALK)突變的靶向治療是現(xiàn)今的標準治療方案。然后，這些藥物的療效一般是很短暫的，9-11個月便會產(chǎn)生耐藥，之所以出現(xiàn)這種情況是因為癌細胞能夠通過突變和改變生長方式來逃避EGFR或ALK抑制劑的治療活性。

阿斯利康公司研發(fā)的奧希替尼是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，可用于激活型和抗性突變型EGFR，也就是說，對于晚期非小細胞肺癌患者50％的抗EGFR治療獲得性耐藥是由T790M突變引起的，奧希替尼可使這一挑戰(zhàn)性突變無效。奧希替尼對已有表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。原研公司采用了奧希替尼甲磺酸鹽用于臨床研究。然而甲磺酸鹽存在毒性大、引濕性高且高濕度易潮解的問題，在有選擇的情況下不適合用于成藥。因而開發(fā)出生物利用度高、毒性小且適合藥用的其他鹽十分必要。

對于分子結構相同但晶形不同的藥物，其有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化學物理穩(wěn)定性和溶出度。這些性質(zhì)可以直接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)。因此藥物的多晶型對于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。

奧希替尼存在多晶型，目前中國專利CN103702990A公開了奧希替尼多晶型A、多晶型B、多晶型C、多晶型D(1水合物)、多晶型E(1.25水合物)、多晶型F(0.25水合物)、多晶型K、奧希替尼甲磺酸鹽的多晶型A和奧希替尼甲磺酸鹽的多晶型B的晶型表征數(shù)據(jù)和它們的制備方法；另一篇中國專利CN107778295A公開了奧希替尼的1.5水合物及其制備方法。

雖然奧希替尼的多種晶型已有報道，但仍然迫切需要一種理化性能優(yōu)異，性質(zhì)穩(wěn)定的易于工業(yè)化生產(chǎn)的奧希替尼晶型。因為獲得純度優(yōu)良、具有很確定晶型且重現(xiàn)性極好的該化合物是重要的，其結果是在制劑方面呈現(xiàn)出具有價值的特性，并且足夠穩(wěn)定以使得它可以長時間儲存而沒有對溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種奧希替尼新晶型，該晶型的制備工藝簡單、引濕性和穩(wěn)定性優(yōu)良，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的具體技術內(nèi)容如下：

本發(fā)明第一方面，提供了一種奧希替尼新晶型，所述的奧希替尼新晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ表示的X射線衍射譜圖在6.0±0.2°、8.9±0.2°、9.3±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、21.0±0.2°、23.3±0.2°處有特征衍射峰。