[發(fā)明專利]一類JAK激酶抑制劑及其制備和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010162689.3
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372364A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚元山;李傲;P·K·賈達(dá)夫;曹國慶
• 申請（專利權(quán)）人: 明慧醫(yī)藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/547;A61P29/00;A61P37/06;A61P25/00;A61P19/02;A61P13/12;A61P19/06;A61P11/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P3/10;A61P31/04;A61P19/10
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發(fā)明提供了一類JAK激酶抑制劑及其制備和應(yīng)用，具體地，本發(fā)明提供了一種如下式I所示結(jié)構(gòu)的化合物、其對映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述的化合物具有優(yōu)異的JAK激酶抑制活性，因此可以用于治療與JAK激酶活性或表達(dá)量相關(guān)的疾病或病癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化合物領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了一類JAK激酶抑制劑及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)激酶是催化蛋白質(zhì)中特定殘基磷酸化的酶家族，大致分為酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶。由于突變，過度表達(dá)或不適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)以及生長因子或細(xì)胞因子的過量或不足生產(chǎn)引起的激酶活性不正常與許多疾病有關(guān)，包括但不限于癌癥，心血管疾病，過敏，哮喘和其他呼吸道疾病，自身免疫性疾病，炎癥性疾病，骨骼疾病，代謝性疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默氏病)。不適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)激酶活性水平觸發(fā)與上述相關(guān)疾病有關(guān)的與細(xì)胞生長，細(xì)胞分化，細(xì)胞功能，存活，凋亡和細(xì)胞遷移有關(guān)的多種生物細(xì)胞應(yīng)答。

因此，蛋白激酶作為治療干預(yù)的靶標(biāo)已成為一類重要的酶。特別地，細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族在細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中起核心作用。與它們的受體結(jié)合后，細(xì)胞因子會激活JAK，然后將磷酸化細(xì)胞因子受體，從而為信號分子(尤其是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)家族的成員)建立對接位點，最終導(dǎo)致基因表達(dá)。因此，有效且高選擇性地抑制特定JAK激酶的化合物可以作為一系列疾病或病癥的潛在治療藥物，特別是TYK2和JAK1的抑制劑。

TYK2是JAK激酶家族成員，在I型干擾素(IFNa，INFb)IL-6，IL-10，IL-12和IL-23的信號傳導(dǎo)中很重要。這樣，TYK2以以下組合與JAK激酶家族的其他成員信號傳遞：TYK2/JAK1，TYK2/JAK2，TYK2/JAK1/JAK2。TYK2已顯示出在多種細(xì)胞類型的分化和功能中的重要性，而多種細(xì)胞類型對炎癥性疾病和自身免疫性疾病很重要，包括自然殺傷細(xì)胞，B細(xì)胞和T輔助細(xì)胞類型。

JAK1在所有組織中均有不同水平的表達(dá)。許多細(xì)胞因子受體通過以下組合的成對JAK激酶發(fā)出信號：JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，JAK1/TYK2，JAK2TYK2或JAK2/JAK2。在這種情況下，JAK1是配對最廣泛的JAK激酶，并且是γ-通用(IL-2Ry)細(xì)胞因子受體，IL-6受體家族，I，II和III受體家族以及IL-10受體家族發(fā)出信號所必需的。動物研究表明，JAK1是免疫系統(tǒng)發(fā)育，功能和體內(nèi)平衡所必需的。通過抑制JAK1激酶活性來調(diào)節(jié)免疫活性可證明可用于治療各種免疫疾病。

綜上所述，本領(lǐng)域仍然需要開發(fā)針對JAK家族蛋白激酶，特別是TYK2或JAK1蛋白激酶的抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種針對JAK家族蛋白激酶抑制劑，特別是TYK2和/或JAK1蛋白激酶的抑制劑。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，其對映異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

X選自下組：N或CR，其中R選自下組：氫，氘，CN，羥基，CF₃，N(R_o)₂，取代或未取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基；

A選自下組：鍵，C＝O，-SO₂-，-(C＝O)NR_o-；其中R_o為H或C1-C4烷基；