[發(fā)明專利]一種(S)-2-芐基琥珀酸拆分母液的回收利用方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010161742.8
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN111253244B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇曼;尚林峰;李偉群
• 申請（專利權(quán)）人: 山東鉑源藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C57/34
• 分類號: C07C57/34;C07C51/347;C07C51/42
• 代理公司: 濟南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發(fā)明公開了一種(S)?2?芐基琥珀酸拆分母液的回收利用方法。本發(fā)明首先將拆分母液減壓蒸干后，溶于堿性水溶液中，分層，水相酸化，使(S)?2?芐基琥珀酸和(R)?2?芐基琥珀酸析出，再加入低級脂肪醇ROH進行酯化反應(yīng)；酯化產(chǎn)物再加入低級脂肪醇鈉NaOR升溫至回流狀態(tài)下進行消旋化反應(yīng)；消旋產(chǎn)物減壓蒸餾，然后加入NaOH水溶液取代反應(yīng)后酸化，使2?芐基琥珀酸的內(nèi)消旋體析出，然后再進行拆分，得到(S)?2?芐基琥珀酸。本發(fā)明通過回收拆分母液實現(xiàn)了2?芐基琥珀酸的循環(huán)利用，提高了收率，減少了環(huán)保處理的費用。不僅降低了生產(chǎn)成本，而且減少環(huán)境污染，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種(S)-2-芐基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

米格列奈鈣(Mitiglinide Calcium)，化學(xué)名：(+)-雙[(2S,3a,7a-順)-α-芐基六氫-γ-氧-2-異二氫吲哚丁酸]鈣二水合物，是由日本橘生(Kissei)制藥公司開發(fā)的一種Ⅱ型糖尿病治療藥物，是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個美格列脲類藥物。米格列奈與其他的美格列脲類藥物以及傳統(tǒng)磺酰脲類藥物相比，起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過低。

目前，文獻報道的米格列奈鈣合成方法多以手性起始原料(S)-2-芐基琥珀酸為主要原料，經(jīng)不同的合成路線得到米格列奈鈣。其中，最常用的方法為EP0967204A1報道的工藝，以(S)-2-芐基琥珀酸和順式全氫異吲哚為原料，經(jīng)縮合、成酯、水解和成鹽四步反應(yīng)得到米格列奈鈣。該合成路線收率較高，得到產(chǎn)品的雜質(zhì)含量低，光學(xué)純度高，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。具體工藝路線如下：

目前，(S)-2-芐基琥珀酸常用的制備方法為(如專利CN1844096、CN101270074等)：以丁二酸二乙酯和苯甲醛為起始原料，經(jīng)過縮合、氫化還原得到2-芐基琥珀酸，然后經(jīng)拆分制得(S)-2-芐基琥珀酸。其中拆分步驟采用(R)-α-甲基苯乙胺作為拆分劑，拆分得到2-芐基琥珀酸(R)-α-甲基苯乙胺鹽，然后用堿游離、酸化得到(S)-2-芐基琥珀酸，具體反應(yīng)式如下所示。但是，該方法拆分步驟收率較低(約30％)，拆分母液中尚含有約20％的(S)-2-芐基琥珀酸及50％的(R)-2-芐基琥珀酸。因此，該方法生產(chǎn)成本高，母液的處理費用大，環(huán)境污染嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明提供了一種(S)-2-芐基琥珀酸拆分母液的回收利用方法。本發(fā)明首先將(S)-2-芐基琥珀酸拆分母液除去(R)-α-苯乙胺后，再將拆分后的母液中含有的兩種對映體經(jīng)過消旋重新轉(zhuǎn)化為2-芐基琥珀酸的50:50的內(nèi)消旋體，再進行拆分制備(S)-2-芐基琥珀酸，從而實現(xiàn)循環(huán)利用以提高(S)-2-芐基琥珀酸的收率，降低生產(chǎn)成本，減少了環(huán)境污染。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種(S)-2-芐基琥珀酸拆分母液的回收利用方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)將(S)-2-芐基琥珀酸拆分母液減壓蒸干后，溶于堿性水溶液中，分層，分離出(R)-α-苯乙胺，然后水相加酸酸化，使(S)-2-芐基琥珀酸和(R)-2-芐基琥珀酸混合物析出；

(2)上述混合物加入低級脂肪醇ROH，進行酯化反應(yīng)(優(yōu)選在氯化亞砜催化下)，得到其酯化產(chǎn)物；

(3)以低級脂肪醇ROH作為溶劑，將酯化產(chǎn)物加入低級脂肪醇鈉NaOR或者低級脂肪醇鉀KOR，升溫至回流狀態(tài)下進行消旋化反應(yīng)；

(4)步驟(3)的消旋產(chǎn)物減壓蒸餾，然后加入NaOH或者KOH水溶液進行取代反應(yīng)，再加酸酸化，使2-芐基琥珀酸的內(nèi)消旋體析出；

(5)對2-芐基琥珀酸的內(nèi)消旋體進行拆分，得到(S)-2-芐基琥珀酸。

具體反應(yīng)方程式如下所示：